2010 Fiscal Year Annual Research Report
前頭前野セロトニン神経系を標的とした精神疾患治療薬開発の基盤研究
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22590249
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
鈴木 秀典 日本医科大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30221328)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
齋藤 文仁 日本医科大学, 医学部, 准教授 (20360175)
永野 昌俊 日本医科大学, 医学部, 講師 (60271350)
小林 克典 日本医科大学, 医学部, 講師 (10322041)
坂井 敦 日本医科大学, 医学部, 助教 (30386156)
佐藤 寛栄 日本医科大学, 医学部, 助教 (50386744)
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| Keywords | セロトニン神経系 / 不安障害 / 選択的セロトニン再取り込み阻害薬 / 前頭前野 / 海馬 / 5-HT_4セロトニン受容体 / 5-HT_<1A>セロトニン受容体 / 脳由来神経栄養因子 |
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| Research Abstract |
本研究は、セロトニン神経系の修飾機構の詳細を明らかにし、精神疾患病態における神経伝達機能異常を明確にする研究を通して、前頭前野を標的とした特異的精神疾患治療薬の開発基盤を形成することを最終目標としている。今年度は、数種の疾患モデル系を用いて、セロトニン神経系の病態への関与およびセロトニン神経系修飾による治療の有用性について検討した。
1)妊娠期母体にストレス因子としてデキサメタゾンを投与することによって、生まれた仔において発達期に前頭前野の5-HT_<1A>セロトニン受容体mRNAと脳由来神経栄養因子の減少が先行して観察され、成長後に不安様行動が出現することを見出した。この仔を生後3週間選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)で処置すると、これら分子変化および行動異常が回復した。不安障害発症の防止に向けた早期介入療法の可能性が示唆された。
2)SSRIを成体マウスに4週間慢性経口投与することによって、ホームケージの活動が不安定化し、不安様行動が亢進することが観察された。これらの行動変化は電気生理学的および生化学的に検討した結果、海馬歯状回神経細胞の幼若化と関連していることを見いだした。これらの変化は、5-HT_4セロトニン受容体ノックアウトマウスでは見られなかったことから、5-HT_4受容体がSSRIの効果発現に関与すると考えられた。これらの結果は、現在の気分障害および不安障害治療薬であるSSRIの有効性と問題点を示唆しており、今後の治療薬開発に重要な情報であると考える。
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