2010 Fiscal Year Annual Research Report
HCV感染症におけるトリプトファン代謝酵素による免疫トレランス誘導機構の解明
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22590730
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
笠原 彰紀 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70214286)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
考藤 達哉 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (80372613)
平松 直樹 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30362700)
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| Keywords | HCV / IDO / トリプトファン / キヌレニン / 樹状細胞 |
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| Research Abstract |
HCV持続感染成立、抗ウイルス療法に対する抵抗性、肝発癌には免疫異常が関与している。HCV感染症では様々な免疫細胞に機能低下が認められるが、免疫細胞へのHCV感染効率は低いことから、HCV感染非依存性の機序が想定される。本研究では、HCVによる免疫能低下機序として、HCV感染細胞(肝細胞、免疫細胞)が非感染細胞にトレランス誘導能を付与するというInfectious toleranceを想定し、そのメディエーターとしてIDOの関与を明らかにすることを目的とする。本年度は、1)HCV複製肝癌細胞株、HCV感染患者免疫細胞、HCV接種免疫細胞でのIDO発現、機能の解析とIDO誘導/阻害因子の同定、2)IDO発現DCによるトレランス能伝播機序の解明を検討した。
IDO発現レベルを定量評価する系とIDO活性を評価する系(HPLCによるTrp/Kyn代謝関連物質の定量)を樹立した。C型慢性肝疾患患者から免疫細胞を採取し、種々の炎症刺激(サイトカインなど)で刺激してIDO発現と活性を評価した。また、HCV感染とIDO発現との関連性を明らかにするために、HCV replicon発現肝癌細胞株、感染性HCV粒子(JFH-1株)産生性肝癌細胞株を用いてIDOの発現動態を解析した。TNF-α、IFN-γ、LPSなどの刺激によって、末梢血樹状細胞(DC)、単球由来DCに機能的IDOが発現した。IDO発現DCとNaive CD4+T細胞との共培養によって、IL-10産生細胞が誘導され、これは制御性T細胞(Treg)の表現型と合致していた。IDO活性阻害剤の1-MT処理によって、Treg誘導能が低下したことから、DCに発現するIDOはTreg誘導に関与することが明らかになった。またHCV replicon発現肝癌細胞ではIDOは発現したが、機能発現のためにはIFN-γが必要であった。以上の結果より、HCV感染症におけるTregの誘導に、炎症刺激によって誘導されるIDO活性が関与することが示唆された。
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