動脈硬化関連因子LTAに関連してマクロファージ泡沫化に関わるマイクロRNAの同定

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22590827
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 坂田 泰彦 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90379206)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 砂 真一郎 大阪大学, 歯学研究科, 助教 (40573085) ; 中谷 大作 大阪大学, 医学部附属病院, 特任講師(常勤) (60444535)
• Keywords: 心筋梗塞 / 高血圧 / 遺伝子多型 / アンジオテンシン

Research Abstract

心筋梗塞の発症規定遺伝子として我々が報告し、動脈硬化関連因子として注目されているリンホトキシンα(LTA)が実際にはどの様に動脈硬化進展に寄与するのかは明らかではない。しかしながらLTAの発現が冠動脈粥状硬化層のマクロファージに局在することから、LTAがマクロファージの泡沫細胞化を介して冠動脈硬化の進展、粥腫の破裂、ひいては心筋梗塞の発症に寄与していると考えられる。本年度は近年炎症との関連が示されて注目を集めているMicroRNAがLTAによるマクロファージの成熟および泡沫化に関与するとの仮説をたて、その検証を行った。まずはじめにLTAにより実際に誘導されるMicroRNAの存在をマイクロアレイを用いて検証を開始した。しかしながら、このマイクロアレイを用いた網羅的なMiRNAプロファイリングにより、マクロファージへ分化したTHP1細胞においてLTAにより発現の影響を受けるMicroRNA群を複数検出したが、これらは必ずしも形態学的表現型に関連しないことも明らかとなり、研究計画の変更を余儀なくされた。
そこで我々はまずマクロファージの泡沫化が持続している症例とそうでない症例の比較を行うこととした。すなわち大阪地区の急性心筋梗塞登録研究である大阪急性冠症候群研究会の保存血清を用いて血清中のMicroRNAレベルの検証を行った。すなわち心筋梗塞後早期に心筋梗塞を再発するいわゆる早期再梗塞例では心筋梗塞発症後の治療によってもマクロファージの泡沫化が収束していないと考えられる。そこでこれらの症例(再梗塞群)と、心筋梗塞発症後3年間になんら心血管事故を生じなかった対照群、そしてマクロファー磁泡沫化の関与が薄いと考えれる心不全発症群の血清に於いてMicroRNAプロファイリングを行い、比較検討を行った。その結果幾つかのMicroRNAが、再梗塞症例に於いて特異的に発言していることが示唆された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

LTAの発現が冠動脈粥状硬化層のマクロファージに局在することから、LTAがマクロファージの泡沫細胞化を介して冠動脈硬化の進展、粥腫の破裂、ひいては心筋梗塞の発症に寄与していると考えて立てた、MlcroRNAがLTAによるマクロファージの成熟および泡沫化に関与するとの仮説が実証できなかったため

Strategy for Future Research Activity

現在マクロファージの泡沫化に関与すると考えられるMicroRNAをます臨床例から探索し、その後細胞実験に戻り、LTAシグナルと関連させつつその機序を探索する。