• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2012 Fiscal Year Annual Research Report

インスリン抵抗性とGLUT4トランスロケーションの障害に関する研究

Research Project

Project/Area Number 22590969
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

神崎 展  東北大学, 医工学研究科, 准教授 (10272262)

Project Period (FY) 2010-04-01 – 2013-03-31
Keywords2型糖尿病 / 運動効果 / ソーティング / 細胞内小胞輸送 / 細胞内シグナル伝達 / 肥満
Research Abstract

インスリン抵抗性の病態細胞モデルにおいて、Sortilin量の減少があること、さらにSortilinはGLUT4のソーティング制御に必須を果たすことを明らかにし、病態下で惹起されるSortilin量減少はインスリン反応性を所持するGLUT4含有小胞の形成不全を惹起することを見いだしている。最終年度はこの新知見をさらに深化させ、Sortilin機能により核周辺部位へと繋留されるGLUT4小胞のインスリン依存性輸送活性化機序について調べた。
その結果、TBC1DファミリーRabGTPase活性化蛋白(RabGAP)であるTbc1d1とTbc1d4(AS160)は、Sortilin機能により生合成されたGLUT4貯蔵庫の繋留状態を解放する役割を有することを明らかにした。①Tbc1d4(AS160)はインスリン刺激に反応しGLUT4解放を誘導するが、②Tbc1d1はインスリン応答性を示さず、GLUT4輸送促進できなかった。しかし、③Tbc1d1はAMP依存性キナーゼ(AMPK)活性化によってGLUT4輸送活性を促進した。興味深いことに、④AMPK活性化を一端経験した後では、Tbc1d1は「インスリン反応性を獲得」してインスリン依存性のGLUT4輸送活性化を示した。
さらに重要なことに、⑤女性超肥満患者において同定されたTbc1d1変異(R125W)では、この運動刺激後に獲得されるインスリン応答性の亢進が全く欠落していること、⑥R125を含むリン酸化チロシン結合(PTB1)領域の人為変異体(PTB機能欠損変異)でも同様に運動効果が欠落することを明らかにした。これらの結果はTbc1d1依存性のインスリン応答性獲得機構が運動効果の分子基盤としてあり、その障害はヒト肥満を惹起する病理機序の一つであることを示唆する重要な発見である。

Current Status of Research Progress
Reason

24年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

24年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (10 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Characterization of contraction-induced IL-6 production using contractile C2C12 myotubes.2013

    • Author(s)
      Farmawati A,
    • Journal Title

      Endocrine Journal

      Volume: 60(2) Pages: 137-147

    • DOI

      doi.org/10.1507/endocrj.EJ12-0316

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulatory Mode Shift of Tbc1d1 is Required for insulin-responsive GLUT4 Trafficking Activity.2013

    • Author(s)
      Hatakeyama H
    • Journal Title

      Mol. Biol. Cell

      Volume: 24(6) Pages: 809-817

    • DOI

      doi: 10.1091/mbc.E12-10-0725

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] オルガネラ膜の直接パッチクランプ解析によるTPC1/2機能の解明2013

    • Author(s)
      神崎 展
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 31(1) Pages: 59-60

  • [Journal Article] アストロサイト由来のglypicansと中枢神経ネットワークの構築2012

    • Author(s)
      神崎 展
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 30(16) Pages: 2600-2601

  • [Journal Article] 細胞移動を支配するメカノセンシングのしくみ2012

    • Author(s)
      神崎 展
    • Journal Title

      実験医学

      Volume: 30(6) Pages: 936-937

  • [Presentation] Unique Regulatory Mechanism of Tbc1d1 RabGAP in GLUT4 Trafficking Revealed by Single Molecule Imaging of GLUT4 Behavior.2012

    • Author(s)
      Hatakeyama H
    • Organizer
      American Society for Cell Biology Annual Meeting
    • Place of Presentation
      San Francisco, USA
    • Year and Date
      20121215-20121219
  • [Presentation] Impact of Akt1 and 2 on TBC1D1/D4 in response to glucose in beta-cells.2012

    • Author(s)
      Rutti, S
    • Organizer
      48th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes.
    • Place of Presentation
      Berlin, Germany
    • Year and Date
      20121001-20121005
  • [Presentation] Characterization of Unique Regulatory Mechanism of Tbc1d1 in GLUT4 Trafficking by Single Molecule Analysis of GLUT4 Behavior.2012

    • Author(s)
      Hatakeyama H.
    • Organizer
      American Diabetes Association Scientific Meeting,
    • Place of Presentation
      Philadelphia, USA
    • Year and Date
      20120708-20120712
  • [Presentation] GLUT4輸送調節におけるAS160とTbc1d1の作用点とその分子機序2012

    • Author(s)
      畠山裕康
    • Organizer
      第55回日本糖尿病学会
    • Place of Presentation
      横浜 パシフィコ横浜
    • Year and Date
      20120517-20120519
  • [Remarks] ResearchGate

    • URL

      https://www.researchgate.net/profile/Makoto_Kanzaki/

URL: 

Published: 2014-07-24  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi