胆汁酸吸着レジンの肝臓及び膵β細胞における血糖降下作用機序の解明

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22590989
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 山川 正 横浜市立大学, 市民総合医療センター, 准教授 (30264641)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 寺内 康夫 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40359609) ; 岸川 正剛 麻布大学, 環境保健学部, 教授 (10099377)
• Keywords: コレスチミド / 糖尿病 / FXR / SHP

Research Abstract

2型肥満糖尿病高脂血症のモデルであるdb/dbマウスを対象とした。同マウスを3群1)コントロール群、2)コール酸群、3)コレスチミド群に分け、投与前、投与18週間後に経口ブドウ糖負荷試験、インスリン負荷試験を行う。コール酸及びコレスチミド投与群において、有意な血糖の低下が認められた。また両群においてITTにおけるインスリン感受性の改善を認めた。体重、摂食量には各群間にて差を認あなかった。Euglycemic glucose clamp法により、インスリン感受性の改善は肝糖取り込みの亢進によることが明らかとなった。
次に、各薬剤の脂肪肝に与える影響について検討した。db/dbマウスは脂肪肝を呈するが、コール酸投与により、肝重量の増加、肝TG含量の増加が認められ、脂肪肝の増悪が認められた。しかし、コレスチミドは脂肪蓄積をきたさず、脂肪肝の改善が認められた。
コール酸及びコレスチミドの肝糖取り込みの機序について解明するため、以下の糖代謝、脂質代謝に関与する各種転写因子酵素の発現についてReal time PCR法にて解析した。1)FXR-SHP系である核内転写因子FXRの発現は3群間に差を認めないが、SHPの発現はコレスチミド群で有意に低下していたが、コール酸群では逆に増加することが明らかとなった。
脂肪合成系FASの発現はコレスチミドにより亢進したが、ACCとSCD-1には影響を与えなかった。
SREBP-1C発現は両群で有意に低下した。以上より、コレスチミドは糖尿病高脂血症モデルマウスの糖脂質代謝並びに脂肪肝に好影響を与え、脂質合併糖尿病患者の治療に有効であると思われた。
現在、国際学会並びに、論文発表に向けて準備を開始している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験は計画どうりに、一部、データ不足のところがあるので、再実験を追加しているが、概ね、実験は順調に進捗している。

Strategy for Future Research Activity

概ね研究は計画に沿って進行している。しかし、一部、統計的にNの不足していると思われるところがあるので追加実験を行っている。其のデータを含めて現在、国際学会での発表、論文作成に向けて準備中である。