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2011 Fiscal Year Annual Research Report

ケーシーエヌキュー1によるインスリン分泌調節とその分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22591021
Research InstitutionThe Institute of Physical and Chemical Research

Principal Investigator

前田 士郎  独立行政法人理化学研究所, 内分泌・代謝疾患研究チーム, チームリーダー (50314159)

Keywords2型糖尿病 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / GLP-1分泌 / 遺伝子
Research Abstract

本研究は当研究室で同定した新規2型糖尿病感受性遺伝子KCNQ1の2型糖尿病発症に関わる分子機構の解明を目的とする。現在までの検討により、1)単離膵ラ氏島においてKCNQ1およびβサブユニットのKCNE2発現がmRNA、タンパクレベルで認められること、2)KCNQ1阻害剤(chromanol 293B)がラット単離β細胞において低グルコース条件下(2.8mM)、高KCL(30mM)存在下でのインスリン分泌には影響を及ぼさないが、高グルコースおよびtolbutamide存在下のインスリン分泌を有意に増加させること、3)KCNQ1およびKCNE1-5の発現がGLP-1分泌細胞(NCI-H716)においても認められること、4)KCNQ1阻害剤(chromanol 293B)がGLP-1分泌細胞(NCI-H716)においてmeat hydrolysateおよびbethanecol刺激時のGLP-1分泌を増加させることなどを明らかにした。そこで、本年度は、KCNQ1がインスリン分泌やGLP-1分泌に及ぼす分子機構を知る目的でKCNQ1阻害剤(chromanol 293B)の細胞内カルシウム濃度に及ぼす影響を検討した。Chromanol 293B(100μM)処理ラット単離膵β細胞では無処理の細胞に比し、tolbutamide添加時の細胞内カルシウム濃度上昇が有意に増加した。GLP-1分泌細胞(NCI-H716)においてもChromanol 293B(100μM)処理によりbethanecol添加時の細胞内カルシウム濃度上昇は、無処理の細胞に比し有意に高くなっていた。またKCNQ1阻害剤(chromanol 293B)は細胞内cAMP濃度の変化には影響を及ぼさなかった。以上よりKCNQ1はインスリンおよびGLP-1分泌を細胞内カルシウム濃度上昇を介して調節する事が示唆された。次年度以降はさらに単離膵β細胞およびGLP-1分泌細胞での検討を引き続き行なうとともに、2型糖尿病患者あるいは対照者における遺伝子型とインスリン分泌能との関連を検討する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は新規2型糖尿病関連遺伝子KCNQ1がいかにして疾患感受性に関与するかを知ることを目的としている。現時点で、インスリンおよびGLP-1分泌調節にKCNQ1が関与すること、さらに細胞内カルシウム上昇に関与する分子機構に影響することなどを明らかにしており、目的の成果は得られていると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

単離膵β細胞、GLP-1分泌細胞での検討を引き続き行う。また他の2型糖尿病感受性遺伝子についても同様の検討を行い、機序の違いを比較することでさらにKCNQ1の作用点を模索する。さらに、ヒトでの関連解析で2型糖尿病患者あるいは対照者における遺伝子型とインスリン分泌能との関連を検討し、ヒト2型糖尿病の病型の違いとKCNQ1の遺伝子型との関連を知ることでKCNQlの作用機構を推測する。

  • Research Products

    (5 results)

All 2011

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Genetics of type 2 diabetes ; GWAS era and the future perspectives2011

    • Author(s)
      Imamura M, Maeda S
    • Journal Title

      Endocrine J

      Volume: 58 Pages: 723-739

    • DOI

      doi:10.1507/endocrj.EJ11-0113

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genetic variants at CDC123/CAMK1D and SPEY2 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in the Japanese population2011

    • Author(s)
      Imamura, et al
    • Journal Title

      Diabetologia

      Volume: 54 Pages: 3071-3077

    • DOI

      DOI:10.1007/s00125-011-2293-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Association of New Loci Identified in European Genome-wide Association Studies witb Susceptibility to Type 2 Diabetes in the Japanese2011

    • Author(s)
      Ohshige T, et al
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 6 Pages: e26911

    • DOI

      doi:10.1371/journal.pone.0026911

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] KCNQ1 and genetic susceptibility to diabetic nephropathy in type 2 diabetes : replication in the Singaporean Chinese population2011

    • Author(s)
      Ng, et al
    • Organizer
      The European Association for the Study of Diabetes 47^<th> Annual meeting
    • Place of Presentation
      Lisbon
    • Year and Date
      2011-09-13
  • [Presentation] Rs10906115 in CDC123/CAMK10 locus and rs1359790 near SPRY2 are associated with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population2011

    • Author(s)
      Imamura, et al
    • Organizer
      American Diabetes Association 71^<st> Scientific Sessions
    • Place of Presentation
      San Diego
    • Year and Date
      2011-06-27

URL: 

Published: 2013-06-26  

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