2011 Fiscal Year Annual Research Report
白血病予後を司るNPM1とFTS遺伝子MEFとの相互作用の解明
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22591040
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
宮崎 泰司 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40304943)
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| Keywords | ETS遺伝子 / MEF / ELF4 / NPM1 / 急性骨髄性白血病 / 遺伝子変異 / 転写因子 |
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| Research Abstract |
ETSファミリーに属し転写活性能を持つMEFと急性骨髄性白血病(AML)で最も高頻度に変異の見られるNPM1遺伝子産物との相互作用を調べてきたが、これまでの検討によって(1)両蛋白質が結合すること、(2)NPM1変異によって細胞内でMEFの転写活性能が上昇すること、(3)変異NPM1蛋白は核内から細胞質に局在を変えるが、NPM1変異の有無にかかわらずMEFは核内に局在すること、が明らかとなった。本年度はこれをさらに発展させ、MEFの標的プロモーターの転写活性とNPM1変異との関連を検討した。プロモーター領域の塩基配列の検討や、マウスでの実験結果より、TP53発現調節に関わるHDM2のプロモーターがMEFの標的である可能性が出てきた。そこで、野生型と人工的な変異結合配列を導入したHDM2プロモーターを持つ二種類のルシフェラーゼレポーターを作製した。これを用いたルシフェラーゼアッセイによりMEFによって結合配列特異的に転写活性が上昇することを確認した。さらに、HDM2プロモーターとMEF蛋白質を用いたChIP法にてHDM2プロモーター上へのMEFの結合を確認した。また、NPM1または変異型NPM1を導入した実験より、変異NPM1はHDM2プロモーター上にMEFをより多く導入する(結合を促進する)ことでHDM2プロモーターの転写活性を上昇させていることが明らかとなった。
これらの実験結果より、MEFはNPM1変異によってその転写活性が上昇すること、HDM2プロモーターがMEFの標的の一つであること、その転写活性もNPM1変異で上昇することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MEFとNPM1変異の関係を、細胞実験レベルで解明できており、十分な結果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
臨床検体を用いた実験・検討を実施する必要がある。
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[Journal Article] Successful treatment of a chronic-phase T-315I-mutated chronic myelogenous leukemia patient with a combination of imatinib and interferon-alfa2012
Author(s)
Itonaga H, Tsushima H, Hata T, Matsuo E, Imanishi D, Imaizumi Y, Kawaguchi Y, Fukushima T, Doi Y, Mori S, Kamihira S, Tomonaga M, Miyazaki Y
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 95
Pages: 209-213
Peer Reviewed
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[Journal Article] Expression of myeloperoxidase and gene mutations in AML patients with normal karyotype : double CEBPA mutations are associated with high percentage of MPO positivity in leukemic blasts2011
Author(s)
Tominaga-Sato S, Tsushima H, Ando K, Itonaga H, Imaizumi Y, Imanishi D, Iwanaga M, Taguchi J, Fukushima T, Yoshida S, Hata T, Moriuchi Y, Kuriyama K, Mano H, Tomonaea M, Miyazaki Y
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 94
Pages: 81-89
Peer Reviewed
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[Presentation] Clinical significance of cytogenetic abnormalities in acute myeloid leukemia : the JALSG AML201 study2011
Author(s)
Tomohiko Taki, Kazuhiro Nishida, Shigeki Ohtake, Yasushi Miyazaki, Jin Takeuchi, Ikuo Miura, Itsuro Jinnai, kazuma Ohyashiki, Hisashi Sakamaki, Shuichi Miyawaki, Sumihisa Honda, Kazunori Ohnishi, Ryuzo Ohno, Tomoki Naoe, Masafumi Taniwaki
Organizer
第73回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
名古屋国際会議場
Year and Date
2011-10-15
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