2012 Fiscal Year Annual Research Report
新規ＮＦ－ｋＢ活性阻害剤（ＤＨＭＥＱ）を用いた炎症性腸疾患の新しい治療法
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22591474
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
鈴木 友己 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (70374238)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 健一郎 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (00399940)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2013-03-31
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| Keywords | DTCM-G / 炎症性腸疾患 / マクロファージ / GSK-3β / AKT |
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| Research Abstract |
我々は、TNBS腸炎、DSS腸炎の2つのマウスIBDモデルを用いてDTCM-GのIBD治療への可能性を検討した。TNBS腸炎においては、体重減少、下痢、血便スコア、大腸閉塞、大腸肉眼炎症スコア、MPO活性、大腸病理組織診で評価し、DTCM-G 40 mg/kg 投与群で有意に改善を認めた。組織免疫染色、単離腸管粘膜単核球（LPMC）の解析で評価すると、炎症の早期相（2日目）でマクロファージ/リンパ球中心、炎症のピーク（4日目）で好中球中心の細胞浸潤を認め、DTCM-Gは炎症の早期相で有意にマクロファージの浸潤を抑制した。これに伴って、DTCM-Gは腸管における炎症性因子（TNF-α、MCP-1、IL-6）のmRNA発現を有意に抑制した。また、DSS腸炎モデルにおいても、DTCM-G40 mg/kg投与は、4-10日目における病勢スコア（DAI）を有意に軽減させ、10日目の組織像を軽快させた。以上のように、 DTCM-GがIBDモデルにおいてマクロファージの浸潤/活性化を抑え、腸炎を抑制することを示した。
続いてマウスのマクロファージ様細胞株RAW264.7を用い、炎症抑制の機序解析を進めた。我々はまず、DTCM-GがLPS刺激によるRAW264.7細胞のIL-6 、TNF-α産生を抑制する事を実証した。続いて、DTCM-Gの抗炎症作用がPI3-kinase/AKT/GSK-3βカスケードを介するものではないかと仮説を立て、western blot法によりこの経路のリン酸化抑制作用を検討した。結果、DTCM-GはAKTserine 473のリン酸化を抑制したが、同時にGSK-3βのリン酸化を亢進させていた。炎症抑制の機序解析については今後更なる研究を進める必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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