2011 Fiscal Year Annual Research Report
上気道の難治病態における粘液分泌過多の機序の解明とその制御
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22591899
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
竹内 万彦 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50206942)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石永 一 三重大学, 医学部付属病院, 講師 (50335121)
坂井田 寛 三重大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (30378426)
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| Keywords | 好酸球性副鼻腔炎 / ムチン遺伝子 / TGF-α / TNF-α / MUC5AC / マクロライド / デキサメサゾン |
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| Research Abstract |
好酸球性副鼻腔炎は粘〓な粘液を一つの特徴とする難治性副鼻腔炎の一つである。本性においていかなる成長因子やサイトカインが粘液産生に重要であるかを検討した。まず好酸球の産物の一つであるTGF-αの発現を好酸球性副鼻腔炎粘膜を用いて蛍光免疫組織化学により検討した。その結果、非好酸球性副鼻腔炎粘膜と比べて好酸球性副鼻腔炎においてTGF-α蛋白の発現が粘膜下腺組織において増加していることを明らかにした。また、HM3-MUC5AC細胞とA549細胞株を用いて、これらのヒト上皮細胞株ではTGF-αはERKシグナリング経路を用いてTNF-αと相乗的にMUC5ACの発現を亢進させることをルシフェラーゼアッセーにより明らかにした。これらのことからTGF-αが好酸球性副鼻腔炎に発現し粘液分泌過多に深く関連していることが明らかになった。また、粘液分泌過多に対する薬物の動物モデル作成も行った。同種ラットの気管を別のラットの背部に埋め込み、移植された気管内の粘液分泌の様子を観察した。その結果、クラリスロマシシンとデキサメサゾンを4週投与するとLPSで惹起された粘液分泌過多を有意に減少させることができ、このモデルの有用性が証明された。マクロライドは慢性副鼻腔炎の治療に広く用いられているが抗菌活性を持っているため、長期使用により耐性菌が生ずる恐れがある。そこで、抗菌作用をもたない新規エリスロマイシン誘導体の(8R,9S)-8,9-dihydro-6,9-epoxy-8,9-anhydropseudoerythromycin A (EM900)の抗炎症作用についても検討した。その結果、EM900はIL-1βで惹起されたMUC5ACムチン遺伝子の発現亢進を有意に抑制した。この作用はEM900がNF-kB活性化を抑制することによってもたらさせることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TGF-αとTNF-αがムチン産生に関して相乗効果を持つが、これに関わる細胞内シグナル伝達経路を明らかにすることができ、既に論文として発表できた。また、好酸球性副鼻腔炎粘膜および鼻茸においてIgE,特異的IgE,IgA,特異的IgA,,IL-5,ロイコトリエン、TGF-β、TNF-αなどの局在の検討については、TGF-αを除いてやや遅れ気味である。
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| Strategy for Future Research Activity |
好酸球により産生されるTGF-αは一般にIL-3とIL5により産生亢進がおこり、IL-4により抑制を受けるとされている。好酸球性副鼻腔炎ではIL-3,IL-5が亢進しているのか、その他にもいかなる因子が好酸球からのTGF-αの産生に重要であるのかを明らかにしてゆきたい。また、ムチン産生にTGF-αとTNF-αとが相乗効果をもちその細胞シグナル伝達経路を一部明らかにしたが、詳細においては不明な点も多いのでさらに突き詰めたい。また、治療という側面からいうと、いかなる阻害薬が有効でそれが臨床応用できるかなどを検討してゆきたい。
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