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2011 Fiscal Year Annual Research Report

ヒト人工がん幹細胞の樹立と悪性脳腫瘍モデルの構築

Research Project

Project/Area Number 22700865
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

大西 伸幸  慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (40534540)

Keywordsグリオブラストーマ(GBM) / 神経幹細胞(NSC) / 活性型ALK / 発がんマウスモデル
Research Abstract

悪性脳腫瘍、特にグリオブラストーマ(GBM)の性状を理解し新たな治療戦略を考案するために様々な発がんマウスモデルの構築が進められている。自己複製能・多分化能を持つ神経幹細胞(NSC)は脳腫瘍の起源細胞の一つと考えられており、マウス傍脳室領域(SVZ)より分取した細胞をEGF/FGFを含む無血清培地にて培養すると、球状の浮遊細胞塊(neurosphere)を形成しNSCを濃縮培養できることが古典的な方法として知られている。しかし、neurosphere内には自然分化する細胞や分裂に伴う死細胞が含まれている為、遺伝子導入や分化実験など様々な実験過程で障壁となっている。そこで私は、接着因子lamininを用いて接若培養することでNSCの未分化性を保持しつつ均一な細胞集団としてNSCを長期的に培養できるシステムを構築した。私はこの培養システムを用いて、Ink4a/Arf欠損マウスNSCに活性型ALK遺伝子を導入し同系マウス脳内に移植したところ、Gliomaマーカーならびに増殖マーカーが高陽性であり悪性度が高かい脳腫瘍の作製することができた。これまでに活性型H-RASによるNSC発がん過程において、がん抑制遺伝子であるInk4a/Arfまたは.p53遺伝子の機能欠損が必要であることが分かっている。活性型ALKによるNSC発がん過程におけるこれらがん抑制遺伝子機能欠損の必要性を確かめるために野生型(WT)NSCに活性型ALK遺伝子を導入したところ、驚いたことに、Ink4a/Arf遺伝子欠損NSCを用いた場合と同様に増殖性・悪性度の高い脳腫瘍を作製することができた。現在、活性型ALKによるがん抑制遺伝子回避機構の解析を進めており、このモデルを基にヒトNSCを用いた発がんモデルを構築・解析することで、GBMの発がん過程における分子メカニズムを解明したいと考えている。

  • Research Products

    (11 results)

All 2012 2011

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Modulation of Glucose Metabolism by CD44 Contributes to Antioxidant Status and Drug Resistance in Cancer Cells2012

    • Author(s)
      Tamada M
    • Journal Title

      Cancer Res

      Volume: 72 Pages: 1438-48

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-11-3024

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fibroblast Growth Factor-2 Is an Important Factor that Maintains Cellular Immaturity and Contributes to Aggressiveness of Osteosarcoma2012

    • Author(s)
      Shimizu T
    • Journal Title

      Mol Cancer Res

      Volume: 10 Pages: 454-68

    • DOI

      10.1158/1541-7786.MCR-11-0347

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Establishment of a choriocarcinoma model from immortalized normal extravillous trophoblast cells transduced with HRASV122011

    • Author(s)
      Kobayashi Y, Shimizu T, Naoe H, Ueki A, Ishizawa J, Chiyoda T, Onishi N, Sugihara E, Nagano O, Banno K, Kuninaka S, Aoki D, Saya H
    • Journal Title

      Am J Pathol

      Volume: 179 Pages: 1471-82

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transient depletion of p53 followed by transduction of c-Myc and K-Ras converts ovarian stem-like cells into tumor-initiating cells2011

    • Author(s)
      Motohara T, Masuko S, Ishimoto T, Yae T, Onishi N, Muraguchi T, Hirao A, Matsuzaki Y, Tashiro H, Katabuchi H, Saya H, Nagano O
    • Journal Title

      Carcinogenesis

      Volume: 32 Pages: 1597-606

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Invasion precedes tumor mass formation in a malignant brain tumor model of genetically modified neural stem cells2011

    • Author(s)
      Sampetrean O, Saga I, Nakanishi M, Sugihara E, Fukaya R, Onishi N, Osuka S, Akahata M, Kai K, Sugimoto H, Hirao A, Saya H
    • Journal Title

      Neoplasia

      Volume: 13 Pages: 784-91

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ink4a and Arf are crucial factors in the determination of the cell of origin and the therapeutic sensitivity of Myc-induced mouse lymphoid tumor2011

    • Author(s)
      Sugihara E
    • Journal Title

      Oncogene

      Volume: (Epub ahead of print)

    • DOI

      10.1038/onc.2011.462

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 骨肉腫病態形成におけるFgf2の役割2011

    • Author(s)
      清水孝恒
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      2011-10-04
  • [Presentation] 誘導脳腫瘍幹細胞を用いた放射線抵抗性獲得モデルの確立2011

    • Author(s)
      大須賀覚
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      2011-10-04
  • [Presentation] 誘神経幹細胞を用いたマウス脳腫瘍モデルの構築2011

    • Author(s)
      大西伸幸
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      2011-10-04
  • [Presentation] Igf2bp3/Imp3の異常発現は骨肉腫悪性度を決定する2011

    • Author(s)
      植木有紗
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      2011-10-03
  • [Presentation] グリオーマ幹細胞モデルを用いた薬剤抵抗性克服2011

    • Author(s)
      Oltea Sampetrean
    • Organizer
      第70回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      2011-10-03

URL: 

Published: 2013-06-26  

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