マラリア感染免疫におけるリポカリンの役割

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22790394
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: COBAN Cevayir 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授 (00397712)
• Keywords: マラリア / リポカン2 / 鉄代謝 / 感染症 / プラスモディウム・ヨエリ / 貧血 / 免疫学 / mammalian siderophore

Research Abstract

マラリアは世界で最も致命的な感染症の一つであるが、有効なワクチンはまだ存在せず、宿主の免疫反応多くは不明のままである。宿主と寄生虫との関係のメカニズムを理解することで、新薬やワクチンといった新たな治療法を開発することが可能になると考えられている。我々はマラリア感染における自然免疫システムの役割について研究を進めている。最近脳マラリアに感染したマウスの脳における遺伝子発現解析によりリポカリン2(Lcn2)に顕著な発現上昇が見られることを発見した。Lcn2はリポカリンファミリーの一種で、アポトーシスの誘導や鉄の運搬といった生物学的過程を仲介する役割を果たすと考えられている。そこでLcn2が、寄生虫の鉄代謝あるいは宿主の免疫反応にかかわる分子なのではないかという仮説をたて、本研究を開始した。Lcn2KOマウスを用い、マウスマラリア原虫(P. yoelii non-lethal (NL))を感染させたところ、赤血球期における高い原虫血症が遷延し、死亡率も上昇していた。その原因を詳細に解析した結果、原虫感染によりLcn2KOマウスは非常に多くの赤芽球が末梢血中にみられ、そのほとんどが感染していた。結果として重症の貧血が進行し致死的になっていると考えられた。また、野生型マウスの感染では肝臓や脾臓にLcn2蛋白を発現している好中球が多く見られるのに対し、Lcn2KOマウスでは好中球の遊走、集積自体も減少していた。さらに、原虫を捕捉しているマクロファージの数も特に感染後期の脾臓にてLcn2KOマウスで著名な減少が見られた。上記のようなLcn2依存性の鉄代謝経路の制御やそれに伴う各種免疫機能が、マウスマラリア原虫(P. yoelii non-lethal (NL))では重要な役割を担っていることが示唆された。また、ヒトマラリア感染でも血清中Lcn2の上昇が見られることから、ヒトを含むマラリア感染症に対する新たな治療戦略のターゲットになりうることが示唆される。

Research Products

• [Journal Article] DNA released from dying host cells mediates aluminum adjuvant activity (2011)
  • Author(s): Marichal T, Ohata K, Bedoret D, Mesnil C, Sabatel C, Kobiyama K, Lekeux P, Coban C, Akira S, Ishii KJ, Bureau F, Desmet CJ
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 17(8) Pages: 996-1002
• [Journal Article] Silica Crystals and Aluminum Salts Regulate the Production of Prostaglandin in Macrophages via NALP3 Inflammasome-Independent Mechanisms (2011)
  • Author(s): Kuroda E, Ishii KJ, Uematsu S, Ohata K, Coban C, Akira S, Aritake K, Urade Y, Morimoto Y
  • Journal Title: Immunity Volume: 34(4) Pages: 514-526
• [Journal Article] The origins of African Plasmodium vivax ; insights from mitochondrial genome sequencing (2011)
  • Author(s): Culleton R, Coban C, Yildiz Zeyrek F, Cravo P, Kaneko A, Randrianarivelojosia M, Andrianaranjaka V, Kano S, Famert A, Arez A, Sharp PM, Carter R, Tanabe K
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 6(12) Pages: e29137
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0029137
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serologic Markers in Relation to Parasite Exposure History Help to Estimate Transmission Dynamics of Plasmodium vivax (2011)
  • Author(s): Yildiz Zeyrek F, Palacpac N, Yuksel F, Yagi M, Honjo K, Fujita Y, Arisue N, Takeo S, Tanabe K, Horii T, Tsuboi T, Ishii KJ, Coban C
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 6(11) Pages: e28126
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pone.0028126
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel Strategies to Improve DNA Vaccine Immunogenicity (2011)
  • Author(s): Coban C, Kobiyama K, Aoshi T, Takeshita F, Horii T, Akira S, Ishii KJ
  • Journal Title: Current Gene Therapy Volume: 11(6) Pages: 479-484
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel Adjuvant : A nanocrystal from malaria parasites (2011)
  • Author(s): Coban C, Ohata K, Igari Y, Kato M, Tsukui T
  • Journal Title: Book chapter in Adjuvant (Edited by Kouichi Yamanishi and Ken J.Ishii)(CMC Publishing) Volume: 2.7 Pages: 107-115
  • DOI: ISBN Code:978-4-7813-0405-2
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Novel mechanism of nanocrystal adjuvants ; lessons from malaria parasites and their metabolites (2012)
  • Author(s): Coban C
  • Organizer: 第81回日本寄生虫学会大会
  • Place of Presentation: 兵庫医科大学(兵庫県)(招待講演)
  • Year and Date: 20120323-20120324
• [Presentation] Novel mechanism of nanocrystal adjuvants ; lessons from malaria parasites and their metabolites (2012)
  • Author(s): Coban C
  • Organizer: World Immune Regulation Meeting (WIRM)-VI
  • Place of Presentation: Davos, SWITZERLAND(招待講演)
  • Year and Date: 20120318-20120321
• [Presentation] Novel mechanism of nanocrystal adjuvants ; lessons from malaria parasites and their metabolites (2012)
  • Author(s): Coban C
  • Organizer: The 5^<th> Immunoparasitology Meeting
  • Place of Presentation: 大阪大学(大阪府)(招待講演)
  • Year and Date: 20120301-20120302
• [Presentation] Lipocalin 2 and the iron metabolism during malaria infection (2011)
  • Author(s): Coban C, Zhao H, Yagi M, Aoshi T, Horii T, Ishii KJ, Akira S
  • Organizer: 第40回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ(千葉県)(Oral presentation)
  • Year and Date: 20111127-20111129
• [Presentation] Lipocalin 2 and the iron metabolism during malaria infection (2011)
  • Author(s): Coban C
  • Organizer: Nagasaki Symposium on Malaria Biology 2011 (II)
  • Place of Presentation: 長崎大学(長崎県)(招待講演)
  • Year and Date: 20111116-20111117
• [Presentation] Underlying mechanism of nanocrystals's vaccine adjuvant properties (2011)
  • Author(s): Coban C
  • Organizer: Advances in Immunology and Cancer Biology
  • Place of Presentation: Bogazici University, Istanbul, TURKEY(招待講演)
  • Year and Date: 20110415-20110417
• [Presentation] Innate nanocrsytals and their adjuvant properties (2011)
  • Author(s): Coban C
  • Organizer: Invited Lecture at the Department Center for Infectious Medicine (CIM), Huddinge Campus
  • Place of Presentation: Karolinska Institute, Stockholm, SWEDEN(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-10
• [Presentation] Innate Immune responses to malaria parasites (2011)
  • Author(s): Coban C
  • Organizer: Invited Lecture at the Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology (MTC), Solna Campus
  • Place of Presentation: Karolinska Institute, Stockholm, SWEDEN(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-08
• [Remarks]
  • URL: http://www.ifrec.osaka-u.ac.jp/en/laboratory/malariaimmunology/index.php