2011 Fiscal Year Annual Research Report
EGFRのセリン残基を分子標的とした新規治療薬の開発
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22790639
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
足立 政治 岐阜大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (50467205)
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| Keywords | EGFR / EGF / 紫外線 / p38 MAPK / セリン残基 / リン酸化 / 脱感作 / 内在化 |
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| Research Abstract |
大腸癌をはじめとした各種癌では受容体型チロシンキナーゼ(RTK)の一つである上皮成長因子(EGF)受容体(EGFR)の発現異常が報告されている。我々はp38 MAPKを介したEGFRの1046/1047番目のセリン残基のリン酸化は緑茶カテキンEGCGによるEGFRの脱感作に重要であることを明らかにした。そこでEGFRのセリン1046/1047のリン酸化がどのような役割を果たしているのかを解明することを目的に、このセリンのリン酸化を引き起こす他の物質の検索を行ったところ、短波長紫外線(UV-C)に着目した。その結果、大腸がん細胞および膵がん細胞に対するUV-Cの殺細胞および細胞増殖抑制効果、UV-CによるEGFRの脱感作(内在化および分解)への影響、EGFRの各種リン酸化、その下流の細胞内情報伝達機構への影響について検討したところUV-Cにより殺細胞効果と細胞増殖能の低下に並行してEGFRの内在化が誘導されることを見出した。またUV-CによりEGFRのセリン残基(Ser1046/1047)のリン酸化亢進およびEGFRの分解を認めた。さらにUV-Cはp38 MAPKのリン酸化を惹起し、siRNA等でp38 MAPKを阻害するとEGFRのセリン残基のリン酸化およびEGFRの内在化が抑制された。つまり、UV-Cはp38 MAPKを賦活しEGFRのセリン残基をリン酸化した後、EGFRの脱感作を引き起こす、というEGFによる脱感作とは異なるメカニズムを見出した。またこの現象はHSP90阻害剤でも同様に見られ、EGCGと合わせEGFRのセリン残基のリン酸化による脱感作は普遍的なものである可能性が強まった。このセリン残基は新たな分子標的となる可能性が高く、特にUV-Cを臨床応用する試みが今後期待される。
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