劣性型脊髄小脳変性症の遺伝子単離研究

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22790823
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 助教 (10326035)
• Keywords: 脊髄小脳変性症 / 劣性遺伝 / エクソーム / 次世代シーケンサー

Research Abstract

脊髄小脳変性症Spinocerebellar Ataxia(SCA)は、およそ60%は弧発性、30-40%は優性遺伝性、数%が劣性遺伝性である。劣性型のうち欧米で頻度の高いFriedreich失調症は本邦での報告はなく、Ataxia with Oculomotor Apraxiaの責任遺伝子、AprataxinやSenataxinの変異などが散見される程度で遺伝的背景が異なることが分かっている。今回、50～60歳前後で発症した高年発症SCAの劣性遺伝性家系3例を経験した。この家系を用いて連鎖解析を行いてホモ接合性マッピングにより遺伝子局在部位を明らかにし、責任遺伝子単離を行うことを目的して研究を開始した。平成22年度の1年間では、3家系ともホモ接合性マッピングを完了し、1家系においては次世代シーケンサーを用いた遺伝子変異同定を行い、SYT14のミスセンス変異p.Gly484Asp[c.1451G>A]を常染色体劣性遺伝性SCAの新たな責任遺伝子変異の候補として同定した。平成22年度から平成23年度にかけ、SYT1の野生型、変異型を培養細胞に強制発現させると、野生型と変異型で明らかに細胞内局在が変化することを確認した。また、TaqManリアルタイムPCR法を用いてSYT14のmRNAが脳で多く発現することを確認した。SYT14タンパク質に対するポリクローナル抗体を作成し、免疫染色を行ったところ、SYT14が小脳Purkinje細胞に局在していることを確認した。以上の結果からSYT14が新たな疾患責任遺伝子である可能性が非常に高いことが確認できた。劣性型SCAI家系において責任遺伝子を同定できたと考えられるため、平成23年度に上述の内容の論文を作成しThe American Journal of Human Geneticsに筆頭著者として報告した。

Research Products

• [Journal Article] Exome sequencing in a family with an X-linked lethal malformation syndrome : clinical consequences of hemizygous truncating OFD1 mutations in male patients (2012)
  • Author(s): Tsurusaki Y, Kosho T, Hatasaki K, Narumi Y, Wakui K, Fukushima Y, Doi H, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N
  • Journal Title: Clin Genet Volume: (in press)
  • DOI: DOI:10.1111/j.1399-0004.2012.01885.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations affecting components of the SWI/SNF complex cause Coffin-Siris syndrome (2012)
  • Author(s): Tsurusaki Y, Okamoto N, Ohashi H, Kosho T, Imai Y, Hibi-Ko Y, Kaname T, Naritomi K, Kawame H, Wakui K, Fukushima Y, Homma T, Kato M, Hiraki Y, Yamagata T, Yano S, Mizuno S, Sakazume S, Ishii T, Nagai T, Shiina M, Ogata K, Ohta T, Niikawa N, Miyatake S, Okada I, Mizuguchi T, Doi H, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N
  • Journal Title: Nat Genet Volume: 44巻 Pages: 376-378
  • DOI: DOI:10.1038/ng.2219
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Missense mutations in the DNA-binding/dimerization domain of NFIX cause Sotos-like features (2012)
  • Author(s): Yoneda Y, Saitsu H, Touyama M, Makita Y, Miyamoto A, Hamada K, Kurotaki N, Tomita H, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Doi H, Miyake N, Ogata K, Naritomi K, Matsumoto N
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 57巻 Pages: 207-211
  • DOI: DOI:10.1038/jhg.2012.7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association of genomic deletions in the STXBP1 gene with Ohtahara syndrome (2012)
  • Author(s): Saitsu H, Kato M, Shimono M, Senju A, Tanabe S, Kimura T, Nishiyama K, Yoneda Y, Kondo Y, Tsurusaki Y, Doi H, Miyake N, Hayasaka K, Matsumoto N
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 81巻 Pages: 399-402
  • DOI: DOI:10.1111/j.1399-0004.2011.01733.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] De novo and inherited mutations in COL4A2, encoding the type IV collagen α2 chain cause porencephaly (2012)
  • Author(s): Yoneda Y, Haginoya K, Arai H, Yamaoka S, Tsurusaki Y, Doi H, Miyake N, Yokochi K, Osaka H, Kato M, Matsumoto N, Saitsu H
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 90巻 Pages: 86-90
  • DOI: DOI:10.1016/j.ajhg.2011.11.016
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Homozygous c.14576G>A variant of RNF213 predicts early-onset and severe form of moyamoya disease (2012)
  • Author(s): 宮武聡子, 他
  • Journal Title: Neurology Volume: 78 Pages: 803-810
  • DOI: 10.1212/WNL.0b013e318249f71f
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A family of oculofaciocardiodental syndrome (OFCD) with a novel BCOR mutation and genomic rearrangements involving NHS (2012)
  • Author(s): 近藤有希子, 他
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 57 Pages: 197-201
  • DOI: 10.1038/jhg.2012.4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Early infantile epileptic encephalopathy associated with the disrupted gene encoding Slit-Robo Rho GTPase activating protein 2 (SRGAP2) (2012)
  • Author(s): 才津浩智, 他
  • Journal Title: American Journal of Medical Genetics A Volume: (In press)
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.34363
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Rapid detection of gene mutations responsible for non-syndromic aorticaneurysm and dissection using two different methods : resequencing microarray technology and next-generation sequencing (2012)
  • Author(s): 堺温哉, 他
  • Journal Title: Human genetics Volume: 131 Pages: 591-599
  • DOI: 10.1007/s00439-011-1105-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A girl with early-onset epileptic encephalopathy associated with microde letion involving CDKL5 (2012)
  • Author(s): 才津浩智, 他
  • Journal Title: Brain and Development Volume: 34 Pages: 364-367
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2011.07.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing reveals a homozygous SYT14 mutation in adult-onset, autosomal-recessive spinocerebellar ataxia with psychomotor retardation (2011)
  • Author(s): Doi H, Yoshida K, Yasuda T, Fukuda M, Fukuda Y, Morita H, Ikeda S, Kato R, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Sakai H, Miyatake S, Shiina M, Nukina N, Koyano S, Tsuji S, Kuroiwa Y, Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 89巻 Pages: 320-327
  • DOI: DOI:10.1016/j.ajhg.2011.07.012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations in POLR3A and POLR3B Encoding RNA Polymerase III Subunits Cause an Autosomal-Recessive Hypomyelinating Leukoencephalopathy (2011)
  • Author(s): Saitsu H, Osaka H, Sasaki M, Takanashi J, Hamada K, Yamashita A, Shibayama H, Shiina M, Kondo Y, Nishiyama K, Tsurusaki Y, Miyake N, Doi H, Ogata K, Inoue K, Matsumoto N
  • Journal Title: Am J Hum Genet Volume: 89巻 Pages: 644-651
  • DOI: DOI:10.1016/j.ajhg.2011.10.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel homozygous mutation of DARS2 may cause a severe LBSL variant (2011)
  • Author(s): Miyake N, Yamashita S, Kurosawa K, Miyatake S, Tsurusaki Y, Doi H, Saitsu H, Matsumoto N
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 80巻 Pages: 293-296
  • DOI: DOI:10.1111/j.1399-0004.2011.01644.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing of two patients in a family with atypical X-linked leukodystrophy (2011)
  • Author(s): Tsurusaki Y, Okamoto N, Suzuki Y, Doi H, Saitsu H, Miyake N, Matsumoto N
  • Journal Title: Clin Genet Volume: 80巻 Pages: 161-166
  • DOI: DOI:10.1111/j.1399-0004.2011.01721.x
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Exome sequencing reveals a novel homozygous mutation in adult-onset autosomal recessive spinocerebellar ataxia with psychomotor retardation (2011)
  • Author(s): 土井宏
  • Organizer: American Society of Human Genetics Annual Meeting 2011
  • Place of Presentation: Montreal, Canada
  • Year and Date: 2011-10-14
• [Presentation] 次世代シーケンサーを用いた常染色体劣性遺伝性脊髄小脳変性症責任遺伝子の単離研究 (2011)
  • Author(s): 土井宏
  • Organizer: 日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • Year and Date: 2011-05-19
• [Patent(Industrial Property Rights)] 常染色体劣性遺伝性脊髄小脳変性症の検出方法 (2011)
  • Inventor(s): 土井宏、松本直通
  • Industrial Property Rights Holder: 横浜市立大学
  • Industrial Property Number: 特願、特願2011-136277
  • Filing Date: 2011-06-20