Acquisition of candidate compounds as novel disease-modifying antiparkinsonian drugs for clinical trial

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K06717
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 田崎 嘉一 旭川医科大学, 大学病院, 教授 (60374807)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: パーキンソン病進行抑制薬 / meloxicam誘導体 / Akt / 細胞死抑制

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、引き続きドパミン神経毒MPTP誘発のパーキンソン病モデルマウスにて、いくつかの化合物評価を行っている。昨年度1回1mg/kg、1日2回15日間経口投与にて薬効が出たメロキシカム誘導体化合物については、さらにそれより少ない投与量の1回0.1㎎/㎏および0.3㎎/㎏、1日2回、15日間の投与で評価を行った。評価方法は、すでに確立されている方法で行動薬理学的試験のPole　Test、脳の黒質と線条体におけるドパミン神経マーカーのTyrosine Hyrdroxylase（TH）量の減少抑制果(薬効）、脳黒質および線条体のドパミン量減少抑制作用を検討した。その結果、1回0.1㎎/㎏および0.3㎎/㎏では、一部Pole testの有効性は見られたもののTH量減少の抑制効果およびドパミン減少抑制作用は見られなかった。以上より本化合物の最小有効用量は、1㎎/㎏と考えられた。免疫組織学的評価については、同様の動物モデルに1回1mg/kg、1日2回15日間経口投与しTH染色を行い、一部に有効性（細胞死抑制効果）が見られる所見が得られたが、最小有効用量でもあることと例数が限られていたこともあり、十分な結論を出すことができなかった。引き続き、動物モデルを作製し同様の評価を行う予定である。また評価方法についてもより良い定量的評価方法を検討している。
作用機序を検討する研究では、これまでAkt活性保持作用がメロキシカムの細胞死抑制作用の発現に必須であることがわかっており、今年度もAkt経路の上流分子で細胞死抑制によって変化する分子をドパミンSH-SY5Y神経繊維芽細胞を用いて探索したが、同様の変化を起こす分子を見出すことができなかった。引き続き検討予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

動物を用いた薬効試験において、評価に時間がかかり想定したよりも多くの時間を費やしたこと。また、作用機序探索ではSH-SY5Y細胞が想定よりも継代数が早いうちに状態が悪くなり、海外から輸入するのに時間がかかってしまったため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き動物モデルでの薬効試験を行う。免疫組織学的評価についてが、より早く評価でき定量化が容易なソフトを導入し加速させる。

Causes of Carryover

計画がやや遅れたために使用できなかった予算が出た。次年度使用する予定になっている。