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2022 Fiscal Year Research-status Report

PARP inhibitor resistance in cancer stem cells in hepatocelular carcinoma

Research Project

Project/Area Number 22K08023
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

小松 嘉人  北海道大学, 大学病院, 准教授 (60333598)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 川久保 和道  北海道大学, 大学病院, 助教 (80633578)
須田 剛生  北海道大学, 医学研究院, 講師 (20447460)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
KeywordsHCC / 癌幹細胞 / PARP阻害剤
Outline of Annual Research Achievements

我々の研究室で確立した、HCC幹細胞を用いてPARP1発現の解析をおこなったところ、TCGAデータベースでの解析と一致して、CD44とCD133を高発現したHCC幹細胞において、CD44とCD133を低発現した細胞とひかくし、PARP1の発現が優位に高かった。
引き続き、これらの細胞を用いて、代表的なPARP阻害剤を用いて、細胞増殖抑制効果を調べて見たが、HCC幹細胞では、PAPR阻害剤に対する明らかな耐性は示されなかった。また、CD44とCD133をノックダウンしても、PARP1発現に変化は見られなかった。さらに、相同組み替えの程度は、HCC幹細胞では増加していなかった。したがって、HCC幹細胞は、相同組み替えが亢進しておらず、PAPR阻害剤での合成致死に耐性を示さない可能性ことが示唆された。
引き続き、PARP阻害剤以外でDNA損傷に関わる阻害剤による、HCC幹細胞に対する増殖抑制効果を調べたところ、候補薬剤Aが同定できた。薬剤Aの投与により、HCC細胞株において、CD44CD133が高発現することが確認でき、HCC幹細胞の割合が増加していることが示唆された。さらに、CD44およびCD133をノックダウンした細胞において、薬剤Aに対する薬剤耐性が変化しないことから、CD44およびCD133をターゲットを直接ターゲットにしていないこともあきらかになった。
今後、薬剤A耐性を示すメカニズムの解析を行う予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

PARP阻害剤では、HCC幹細胞で薬剤耐性をうまくしめせなかったため。

Strategy for Future Research Activity

DNA損傷修復に関わる、その他の薬剤でHCC幹細胞において耐性を示すメカニズムを明らかにしていく。

Causes of Carryover

Bioimformatics解析を未施行のため。

  • Research Products

    (14 results)

All 2023 2022

All Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 9 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Correlation of UGT1A1 Gene Polymorphisms or Prior Irinotecan Treatment and Treatment Outcomes of Nanoliposomal-Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Leucovorin for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Multicenter, Retrospective Cohort Study (HGCSG2101)2023

    • Author(s)
      Harada Kazuaki、Yamamura Takahiro、Muto Osamu、Nakamura Michio、Sogabe Susumu、Sawada Kentaro、Nakano Shintaro、Yagisawa Masataka、Muranaka Tetsuhito、Dazai Masayoshi、Tateyama Miki、Kobayashi Yoshimitsu、Kato Sosuke、Hatanaka Kazuteru、Kawamoto Yasuyuki、Yuki Satoshi、Sakata Yuh、Sakamoto Naoya、Komatsu Yoshito
    • Journal Title

      Journal of Clinical Medicine

      Volume: 12 Pages: 1596~1596

    • DOI

      10.3390/jcm12041596

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phase I Study of the Liposomal Formulation of Eribulin (E7389-LF): Results from the Advanced Gastric Cancer Expansion Cohort2023

    • Author(s)
      Shitara Kohei、Hirao Motohiro、Iwasa Satoru、Oshima Takashi、Komatsu Yoshito、Kawazoe Akihito、Sato Yasuyoshi、Hamakawa Takuya、Yonemori Kan、Machida Nozomu、Yuki Satoshi、Suzuki Takuya、Okumura Shiori、Takase Takao、Semba Taro、Zimmermann Bob、Teng Angela、Yamaguchi Kensei
    • Journal Title

      Clinical Cancer Research

      Volume: CCR-22-3027 Pages: OF1~OF8

    • DOI

      10.1158/1078-0432.CCR-22-3027

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A randomised phase II study of modified FOLFIRINOX versus gemcitabine plus nab-paclitaxel for locally advanced pancreatic cancer (JCOG1407)2023

    • Author(s)
      Ozaka M, Nakachi K, Kobayashi S, Ohba A, Imaoka H, Terashima T, Ishii H, Mizusawa J, Katayama H, Kataoka T, Okusaka T, Ikeda M, Sasahira N, Miwa H, Mizukoshi E, Okano N, Mizuno N, Yamamoto T, Komatsu Y, Todaka A, Kamata K, Furukawa M, Fujimori N, Katanuma A, Takayama Y, Tsumura H, Fukuda H, Ueno M, Furuse J
    • Journal Title

      European Journal of Cancer

      Volume: 181 Pages: 135~144

    • DOI

      10.1016/j.ejca.2022.12.014

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma2023

    • Author(s)
      Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, Valle JW, Morizane C, Karasic TB, Abrams TA, Furuse J, Kelley RK, Cassier PA, Klumpen HJ, Chang HM, Chen LT, Tabernero J, Oh DY, Mahipal A, Moehler M, Mitchell EP, Komatsu Y, Masuda K, Ahn D, Epstein RS, Halim AB, Fu Y, Salimi T, Wacheck V, He Y, Bridgewater JA
    • Journal Title

      New England Journal of Medicine

      Volume: 388 Pages: 228~239

    • DOI

      10.1056/NEJMoa2206834

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Characteristics and usefulness of transabdominal ultrasonography in immune-mediated colitis2023

    • Author(s)
      Sakurai Kensuke、Katsurada Takehiko、Nishida Mutsumi、Omotehara Satomi、Fukushima Shinya、Otagiri Shinsuke、Nagashima Kazunori、Onishi Reizo、Takagi Ryo、Komatsu Yoshito、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      Intestinal Research

      Volume: 21 Pages: 126~136

    • DOI

      10.5217/ir.2021.00166

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Feasibility of edoxaban for asymptomatic cancer-associated thrombosis in Japanese patients with gastrointestinal cancer: ExCAVE study2022

    • Author(s)
      Nakamura Michio、Ishiguro Atsushi、Dazai Masayoshi、Kawamoto Yasuyuki、Yuki Satoshi、Sogabe Susumu、Hosokawa Ayumu、Sawada Kentaro、Muto Osamu、Izawa Naoki、Nakashima Koji、Horie Yoshiki、Yagisawa Masataka、Kajiura Shinya、Ando Takayuki、Mitsuhashi Yosuke、Sunakawa Yu、Kikuchi Yasuka、Komatsu Yoshito
    • Journal Title

      BMC Cancer

      Volume: 22 Pages: 1322

    • DOI

      10.1186/s12885-022-10403-y

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Usefulness of ultrasonography and elastography in diagnosing oxaliplatin-induced sinusoidal obstruction syndrome2022

    • Author(s)
      Saito Rika、Kawamoto Yasuyuki、Nishida Mutsumi、Iwai Takahito、Kikuchi Yasuka、Yokota Isao、Takagi Ryo、Yamamura Takahiro、Ito Ken、Harada Kazuaki、Yuki Satoshi、Komatsu Yoshito、Sakamoto Naoya
    • Journal Title

      International Journal of Clinical Oncology

      Volume: 27 Pages: 1780~1790

    • DOI

      10.1007/s10147-022-02235-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Analysis of the Pancreatic Cancer Microbiome Using Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration-Derived Samples2022

    • Author(s)
      Nakano S, Kawamoto Y, Komatsu Y, Saito R, Ito K, Yamamura T, Harada K, Yuki S, Kawakubo K, Sugiura R, Kato S, Hirata K, Hirata H, Nakajima M, Furukawa R, Takishin Y, Nagai K, Yokota I, Ota KH, Nakaoka S, Kuwatani M, Sakamoto N.
    • Journal Title

      Pancreas

      Volume: 51 Pages: 351~357

    • DOI

      10.1097/MPA.0000000000002028

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pimitespib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (CHAPTER-GIST-301): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial2022

    • Author(s)
      Kurokawa Y.、Honma Y.、Sawaki A.、Naito Y.、Iwagami S.、Komatsu Y.、Takahashi T.、Nishida T.、Doi T.
    • Journal Title

      Annals of Oncology

      Volume: 33 Pages: 959~967

    • DOI

      10.1016/j.annonc.2022.05.518

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] B型慢性肝炎患者に対するTDFからTAF切り替え後の脂質代謝に与える影響の検討2022

    • Author(s)
      鈴木 和治, 山本 義也, 須田 剛生, 坂本 直哉
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] 肝硬変体液貯留に対するトルバプタン投与症例における尿NGAL測定の有用性2022

    • Author(s)
      中井 正人, 森川 賢一, 吉田 苑永, 細田 峻一, 久保 彰則, 得地 祐匡, 北潟谷 隆, 山田 錬, 大原 正嗣, 荘 拓也, 須田 剛生, 小川 浩司, 坂本 直哉
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] 進行肝癌の薬物治療の課題と展望 切除不能肝細胞癌に対するアテゾリズマブ+ベバシズマブ治療早期PD予測因子の探索2022

    • Author(s)
      細田 峻一, 須田 剛生, 坂本 直哉
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] 肝癌intermediate stageの治療戦略 Intermediate stage肝癌に対するLenvatinib+TACE療法の可能性2022

    • Author(s)
      荘 拓也, 須田 剛生, 坂本 直哉
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会
  • [Presentation] 肝疾患病態解明のための細胞生物学的アプローチ 肝細胞癌幹細胞維持機構の解析2022

    • Author(s)
      須田 剛生, 大原 正嗣, 坂本 直哉
    • Organizer
      第58回日本肝臓学会総会

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Published: 2023-12-25  

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