2023 Fiscal Year Research-status Report
PARP inhibitor resistance in cancer stem cells in hepatocelular carcinoma
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22K08023
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
小松 嘉人 北海道大学, 大学病院, 准教授 (60333598)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川久保 和道 北海道大学, 大学病院, 助教 (80633578)
須田 剛生 北海道大学, 医学研究院, 講師 (20447460)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / 癌幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝癌幹細胞のPAPR阻害剤耐性のメカニズムを解析するべく、実験を継続した。我々が樹立した、CD４４高発現、CD１３３高発現の幹細胞では、細胞周期解析を行うと、PAPR阻害剤の感受性が高まるとされる、G2/M期の増加が見られたものの、相同組換えの頻度に有意な変化はなく、PAPR阻害剤の耐性を示すことができなかった。また、CD44を２種類のsiRNAにてノックダウンした肝癌細胞株においても、相同組換えの頻度に有意な変化は見られなかった。代表的なDNA切断薬である、CPT-11およびEtoposideを肝癌細胞株に投与すると、CD４４だけでなくCD１３３の上昇が認められた。一方、複数のPAPR阻害剤（Olaparib、Niraparib、Talazoparib、Rucaparib）を、肝癌細胞株に投与すると、mRNAレベルではCD133の上昇は見られなかったが、すべての阻害剤でCD４４が上昇しており、CD４４がPAPR阻害剤の耐性に関与している可能性が考えられた。
代表的なPARPである、PARP１について２種類のsiRNAにてノックダウンした肝癌細胞株においては、PAPR阻害剤に対して耐性をしめすものの、CD44、CD133の上昇は認められなかった。
DNA２本鎖切断の修復機構には、相同組換えの他に、非相同末端結合 があり、そのうちDNA末端のマイクロホモロジーを利用する代替的なもの（alternarive end joining）に、DNAポリメラーゼQが知られてり、我々が樹立した、肝癌幹細胞において、高発現していることがわかった。これらより、相同組換え以外のDNA修復機構とPARP阻害剤の耐性について検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
我々が確立した肝癌幹細胞において、PAPR阻害剤に対する耐性をうまく再現できず、肝癌幹細胞を他の方法で分離を試みているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
他の肝癌幹細胞の分離方法にて、PARP阻害剤耐性に関わる因子の同定を進めていく。
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| Causes of Carryover |
令和５年度にRNAシーケンシングを行う予定であったが、研究が予定より遅れており、令和６年度、肝癌幹細胞での、PARP阻害剤の耐性機構を明らかにするために、別の方法で分離した肝癌幹細胞において、RNAシーケンシングまたは、メチレーション解析を行う予定。
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[Presentation] HGCSG1803 膵癌一次治療Oxaliplatin/Irinotecan/S-1併用療法(OX-IRIS)の第II相試験2023
Author(s)
中野 真太郎, 川本 泰之, 澤田 憲太郎, 宮城島 拓人, 曽我部 進, 小林 良充, 伊藤 憲, 佐藤 温, 陳 豫, 太宰 昌佳, 原田 一顕, 結城 敏志, 横田 勲, 小松 嘉人
Organizer
第61回 日本癌治療学会
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