心不全におけるBNP、ANP前駆体の分泌調節不全の機序解明と新規治療法の開発

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K08099
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887) ; 錦見 俊雄 京都大学, 医学研究科, 非常勤講師 (80291946)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: BNP

Outline of Annual Research Achievements

本申請研究では、心血管病における生体内におけるナトリウム利尿ペプチド(以下ＮＰと略)前駆体の病態生理学的意義について検討すると共に、糖鎖修飾機序を含むその分泌調節機序に基づいた、内因性ＮＰ作用の増強を狙った心疾患の新規治療法の開発を目的としている。
本年度は、心筋特異的ヒトＢＮＰ遺伝子発現マウスにおける種々の病態でのｐｒｏＢＮＰ分泌における翻訳後修飾や代謝についての検討を予定していたが、我々はヒトＢＮＰ遺伝子を心筋特異的に発現するトランスジェニックマウス(ｈＢＮＰーＴｇ)の作製に成功し、実際マウスの血中においてヒトＢＮＰの存在を確認することが出来た。このマウスを用い生体内における糖鎖修飾などの翻訳後修飾によるｐｒｏＢＮＰ調節機構を評価するべく、まずはベースラインの表現系（血圧、心重量、肺重量、心エコーでの心機能など）の確認をし、また種々の病態モデルの解析として、圧負荷心不全モデルの作製や、心不全マウスとの掛け合わせなどをおこなっており、これらを用いて、心臓組織中や血中でのｐｒｏＢＮＰ分泌（ｐｒｏＢＮＰ/ＢＮＰ比）を我々の開発した特異的ｐｒｏＢＮＰ測定システムを用いて評価し、種々の病態おけるｐｒｏＢＮＰ分泌に関わる翻訳後修飾や代謝について検討する準備を行っている。
また心筋特異的ヒトｐｒｏＢＮＰ発現マウス (ｈｐｒｏＢＮＰーＴｇ)についての作製も行っており、既に候補のマウスを得つつあるところであり、これについても更に進めていく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

心臓特異的ヒトＢＮＰ発現マウスに成功し、予定通りその解析を進めている。
また心臓特異的ヒトproBNP発現マウスの作製も順調である。
その他の実験についても順調に準備を進めている。

Strategy for Future Research Activity

心筋特異的BNP過剰発現マウスや心筋特異的proBNP過剰発現マウスで十分な成果が得られない場合に備えて、ヒトBNPノックインマウスの作製についても検討する。

Causes of Carryover

コロナウィルス感染拡大により、ほとんどの学会がオンラインで開催され、それに伴い予定していた旅費が不要となったため。

Research Products

• [Journal Article] B-Type Natriuretic Peptide (BNP) Revisited - Is BNP Still a Biomarker for Heart Failure in the Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitor Era? (2022)
  • Author(s): Nishikimi T, Nakagawa Y.
  • Journal Title: Bilology Volume: 11 Pages: 1034
  • DOI: 10.3390/biology11071034.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Myocardial TRPC6-mediated Zn2+ influx induces beneficial positive inotropy through beta-adrenoreceptors. (2022)
  • Author(s): Oda S, Nishiyama K, Furumoto Y, Yamaguchi Y, Nishimura A, Tang X, Kato Y, Numaga-Tomita T, Kaneko T, Mangmool S, Kuroda T, Okubo R, Sanbo M, Hirabayashi M, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nagata R, Iribe G, mori Y, Nishida M.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 12 Pages: 6374
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34194-9.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CNP, the Third Natriuretic Peptide: Its Biology and Significance to the cardiovascular System. (2022)
  • Author(s): Nakagawa Y, Nishikimi
  • Journal Title: Biology Volume: 11 Pages: 986
  • DOI: 10.3390/bilogy/11070986
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Change in BNP levels from discharge to 6-month visit predict subsequent outcomes in patients with acute heart failure. (2022)
  • Author(s): Shiba M, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Seko Y, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai Y, Yamashita Y, Iguchi M, Nakao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Kimura T.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 17 Pages: e0263165
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0263165. eCollection 2022.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NRSF-GNAO1 pathway contributes to the regulation of Cardiac Ca2+ homeostatis. (2022)
  • Author(s): 5.Inazumi H, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kuwabara Y, Numaga-Tomita T, Kashihara T, Nakada T, Kurebayashi N, Oya M, Nonaka M, Sugihara M, Kinoshita H, Yanagisawa H, Nishikimi T, Motoki H, Yamada M, Morimoto S, Otsu K, Mortensen RM, Nakao K, Kimura T
  • Journal Title: Circ Res. Volume: 130 Pages: 234-248
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318898.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Inhibition of TRPC3/C6 Ameliorates Pulmonary Arterial Hypertension in Rodents (2023)
  • Author(s): Kenji Moriuchi, Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita, Hideaki Inazumi, Hiromu Yanagisawa, Takahiko Kanamori, Toshio Nishikimi, Miku Oya, Motohiro Nishida, Yasuo Mori, Ryu Nagata, Kazufumi Nakamura, Koichiro Kuwahara, Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • Organizer: 第87回 日本循環器学会学術集会
• [Presentation] 心血管病におけるナトリウム利尿ペプチドの病態生理学的意義 (2022)
  • Author(s): 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、柳澤洋、木下秀之、森内健史、金森敬彦、植田洋平、八十田明宏、高濱博幸、南野直人、中尾一和
  • Organizer: 第26回日本心不全学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 転写調節因子NRSFを介した心不全進展の分子メカニズム (2022)
  • Author(s): 稲住英明、桑原宏一郎、中川靖章、大矢未来、木下秀之、森内健司、柳澤洋、金森敬彦、錦見俊雄、中尾一和
  • Organizer: 第26回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
• [Presentation] 肺高血圧症の新規治療ターゲットとしてのTRPC3/C6 ( Classic transient receptor potential channels 3 and 6 (TRPC3/C6) are novel therapeutic target of PAH.) (2022)
  • Author(s): 森内健史、中川靖章、木下秀之、西田基宏、森泰生、永田龍、中村一文、錦見俊雄、稲住英明、柳澤洋、金森 敬彦 、大矢未来、中尾一和、桑原宏一郎、木村剛
  • Organizer: 第26回日本心不全学会学術集会
• [Presentation] Genetic and pharmacological inhibition of TRPC3/6 ameliorates pulmonary arterial hypertension in rodent models. (2022)
  • Author(s): 森内健史、中川靖章、木下秀之、西田基宏、森泰生、永田龍、中村一文、錦見俊雄、稲住英明、柳澤洋、金森 敬彦 、大矢未来、中尾一和、桑原宏一郎、木村剛
  • Organizer: 第39回国際心臓研究学会 日本部会