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2022 Fiscal Year Research-status Report

新しいアディポネクチン学とその応用

Research Project

Project/Area Number 22K08669
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

喜多 俊文  大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座講師 (10746572)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 前田 法一  大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (30506308)
西澤 均  大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20379259)
藤島 裕也  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10779789)
福田 士郎  大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (00896467)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywordsアディポネクチン / エクソソーム / カドヘリン / β細胞増殖 / 間葉系幹細胞
Outline of Annual Research Achievements

アディポネクチン(APN)/T-カドヘリン(T-cad)学を追求することで、①血中エクソソーム(Exo)の量的調節とその意義、②間葉系幹細胞(MSC)の作用機序と応用、③可溶性T-cad(sT-cad)の産生調節と生理機能の解明を進める。
①生理的APNの生理的受容体はT-cadであり(Elife 2019)、APNによるExo産生調節機構(JCI insight 2018, JCI 2019)を解明しているが、今年度さらにヒトAPN過剰発現マウスでは血中Exoが増加することを報告した(Endocrine J 2023 in press)。またExo産生は細胞の小胞体ストレスによって強く抑制されることを見出した(JBC, in revision)。②血中APNは移植MSCsに発現するT-cadを介しExo産生を促進し、心不全モデルへのMSCs治療効果に必須であることを報告しているが(Mol Ther2020, 特願2019-234288)、雄性NODマウスに免疫チェックポイント阻害薬を投与することで誘導される1型糖尿病にもMSCが有効であり、Exo産生が重要である可能性を示した(Diabetologia 2022, 特許7117704, PCT/JP2022/005125)。③T-cadは膜分子としてだけでなく、可溶性分子(sT-cad)として血中にも存在する (JCEM2021)。sT-cadはAPNによって産生増加するだけでなく、ストレプトゾシン誘発糖尿病やdb/dbマウスの病態進行に伴って増加し、膵β細胞の増殖促進活性を有することを見出した(iScience 2022)。
上記の成果を踏まえ、Exoの内分泌機構としての新しい位置づけを提唱しており(JB review 2021)、さらに量的変化から読み解く新しいExo学を提唱した(Mol Cells 2022)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

①血中エクソソーム(Exo)の量的調節とその意義に関しては、Cre依存的に産生されるエクソソームがルシフェラーゼ標識され、かつ産生細胞が蛍光標識できるエクソソーム可視化マウスを構築しており、7種に及ぶ組織細胞特異的Creマウスとの交配を進めた。
②間葉系幹細胞(MSC)の作用機序と応用については、ロート製薬との共同研究を進めており、初回1回のMSC投与によって、2週間計6回におよぶ免疫チェックポイント阻害中和抗体の投与による糖尿病発症を有意に防ぐことが出来た。
③可溶性T-cad(sT-cad)の産生調節と生理機能の解明に関しては、膵インスリン疲弊型の糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスにおいて、インスリン分泌が消失していくフェーズにあわせて、sT-cadの血中濃度が増加することを見出した。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、当初の計画に従って研究を推進する。

Causes of Carryover

研究は概ね順調に進展しているが、研究費に端数が生じたので次年度に繰り越して使用する。

  • Research Products

    (6 results)

All 2022

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Soluble T-cadherin promotes pancreatic β-cell proliferation by upregulating Notch signaling2022

    • Author(s)
      Okita Tomonori、Kita Shunbun、Fukuda Shiro、Fukuoka Keita、Kawada-Horitani Emi、Iioka Masahito、Nakamura Yuto、Fujishima Yuya、Nishizawa Hitoshi、Kawamori Dan、Matsuoka Taka-aki、Norikazu Maeda、Shimomura Iichiro
    • Journal Title

      iScience

      Volume: 25 Pages: 105404~105404

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105404

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Human adipose-derived mesenchymal stem cells prevent type 1 diabetes induced by immune checkpoint blockade2022

    • Author(s)
      Kawada-Horitani Emi、Kita Shunbun、Okita Tomonori、Nakamura Yuto、Nishida Hiroyuki、Honma Yoichi、Fukuda Shiro、Tsugawa-Shimizu Yuri、Kozawa Junji、Sakaue Takaaki、Kawachi Yusuke、Fujishima Yuya、Nishizawa Hitoshi、Azuma Miyuki、Maeda Norikazu、Shimomura Iichiro
    • Journal Title

      Diabetologia

      Volume: 65 Pages: 1185~1197

    • DOI

      10.1007/s00125-022-05708-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Extracellular Vesicles as an Endocrine Mechanism Connecting Distant Cells2022

    • Author(s)
      Kita Shunbun、Shimomura Iichiro
    • Journal Title

      Molecules and Cells

      Volume: 45 Pages: 771~780

    • DOI

      10.14348/molcells.2022.0110

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 細胞外小胞エクソソームの量的調節機構2022

    • Author(s)
      喜多俊文、下村伊一郎
    • Organizer
      第43回日本肥満学会 第40回日本肥満症治療学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] アディポネクチン・T-カドヘリン経路の多臓器保護・糖代謝改善機構2022

    • Author(s)
      喜多俊文、下村伊一郎
    • Organizer
      第65回日本糖尿病学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] アディポネクチンのエクソソーム調節作用2022

    • Author(s)
      喜多俊文、下村伊一郎
    • Organizer
      第42回日本肥満学会・第39回日本肥満症治療学会学術集会
    • Invited

URL: 

Published: 2023-12-25  

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