2022 Fiscal Year Research-status Report
肝内胆管癌多層オミックス解析と機械学習によるリポジショニング薬の同定
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22K08826
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
高橋 純一 九州大学, 大学病院, 医員 (60869569)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748)
岩田 通夫 九州工業大学, 大学院情報工学研究院, 准教授 (60746642)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 / オミックス解析 / 代謝産物 / BCAA / mTOR / BCAT1/BCAT2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝内胆管癌は難治がんの一つであり治療成績の改善には従来とは異なるアプローチが求められている。肝内胆管癌の非癌部に比べて癌部における分子鎖アミノ酸(BCAA)活性は多くの症例で普遍的に認めた。BCAAの分解には約40種類の酵素が関与しているがBCAT1とBCAT2のみ腫瘍組織で高発現となっていた。このBCAT1に対して有効な薬剤を選出する。
まず最初にBCAAを介する癌進展機構の解明を試みた。ICCにおいてBCAAがmTORシグナルを介して細胞増殖と浸潤を刺激するかどうかを検討した。すなわちヒトICC細胞株（SSP-25、RBE、HCCC-9810）におけるBCAAの主要触媒酵素であるBCAT1およびBCAT2の発現を正常ヒト皮膚線維芽細胞（NHDF）における発現と比較した。その結果、ICC細胞では、NHDFと比較して、BCAT1およびBCAT2の発現量が増加していた。さらにICC細胞においてBCAAがmTORシグナルを活性化するいなかを検証するために蛋白発現解析を行った。BCAA存在下、SSP-25およびHCCC-9810細胞では、mTORおよびS6K、S6、4EBP-1を含むmTOR経路の下流タンパク質のリン酸化が増加し細胞増殖および浸潤能が増加した。
一方、ICC細胞において、BCAT1/2がBCAAの存在下でmTORシグナルに影響を与えるかを調べた。BCAA活性化でBCAT1とBCAT2をノックダウンしたところ、mTORシグナルのダウンレギュレーションおよび細胞増殖の遅延が見られ、ICC細胞ではBCAA活性化環境がmTORシグナルの刺激に重要であることを明らかにした (Kitagawa A., Takahashi J, et al. Br J Cancer 2023, doi: 10.1038/s41416-023-02256-4.)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね研究計画通りに進んでいる
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| Strategy for Future Research Activity |
mTORC1の活性化は、多くのヒト癌や動物腫瘍モデルにおいて、細胞増殖や腫瘍形成を強力に促進することが報告されている。またこれまでの研究で、慢性骨髄性白血病や肝細胞がんでも、BCAAの産生によりmTORが活性化することは明らかである。将来的にmTOR経路の活性化を評価するために、p-mTORとmTORC1の下流エフェクターであるp-S6kの免疫組織化学分析を行った。その結果、p-mTOR活性とp-S6k発現は腫瘍サンプルで有意に相関していたことから、今後治療におけるコンパニオンマーカーとして活用できる。
われわれはBCAT1 mRNAの発現量から2群に分けた。BCAT1に着目し、2群間で有意差を示す遺伝子を肝内胆管がん症例で2556個、公開データ（TCGA：The Cancer Genome Atlas）で2811個特定した。今後は、この発現データを山西芳裕教授のL1000データベース（66の細胞株に1112種類の既存薬を投与した後の978遺伝子の発現プロファイルを収録）と組み合わせ、コサイン類似度を用いてスコア化し、有望な薬剤を選定する。そして、選定した薬剤の抗腫瘍効果を動物実験で検証し作用機序を解明する。
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| Causes of Carryover |
次年度、研究消耗品に使用予定
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[Journal Article] Convergent genomic diversity and novel BCAA metabolism in intrahepatic cholangiocarcinoma2023
Author(s)
Kitagawa A, Osawa T,Noda M,Kobayashi Y, Aki S,Nakano Y,Saito T,Shimizu D,Komatsu H,Sugaya M,Takahashi J,...Mimori K.
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Journal Title
Br J Cancer
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Fanconi Anemia Complementation Group E, a DNA Repair-Related Gene, Is a Potential Marker of Poor Prognosis in Hepatocellular Carcinoma.2022
Author(s)
Takahashi J, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Nakano Y, Abe T, Ando Y, Kosai K, Kobayashi Y, Matsumoto Y, Yoshizumi T, Mori M, Mimori K.
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Journal Title
Oncology.
Volume: 100(2)
Pages: 101-113
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 24 網羅的ハブ遺伝子解析に基づく肝細胞癌におけるハブ遺伝子MFSD10発現の臨床的意義(会議録)2022
Author(s)
高橋 純一(九州大学病院別府病院 外科), 増田 隆明, 橋本 雅弘, 中野 祐輔, 大楽 勝司, 阿部 正, 斉藤 秀幸, 大里 祐樹, 安東 由貴, 中野 貴文, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 吉住 朋晴, 三森 功士
Organizer
第122回日本外科学会定期学術集
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