固形癌における抗腫瘍薬の薬剤耐性を改善するグルタミン代謝抑制化合物の開発

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K09006
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 増田 隆明 九州大学, 大学病院, 准教授 (50463493)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 細野 祥之 愛知県がんセンター(研究所), がん予防研究分野, 客員研究員 (60820363)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: ゲフィチニブ / 肺癌 / EGFR変異 / 化合物スクリーニング / グルタミン代謝

Outline of Annual Research Achievements

背景：ゲフィチニブは、第一世代のEGFR-TKIであり、EGFR変異陽性の進行性肺腺癌の治療に頻繁に使用される。しかし、治療を受ける患者の多くは薬剤耐性を獲得する。本研究では、ゲフィチニブ耐性肺癌細胞株に対して、ゲフィチニブとの併用で抗増殖効果を示す新規化合物を同定し、その作用機序を検討した。
方法：ゲフィチニブ耐性のEGFR変異陽性肺癌細胞株、及びEGFR野生型の肺癌細胞株を用いて、アルカロイド化合物をスクリーニングすることで、ゲフィチニブ併用時にのみ腫瘍増大を抑制する化合物を探索した。さらにその作用機序を検討した。
結果：スクリーニングにより、ゲフィチニブとの併用による抗腫瘍効果を示す化合物としてIAM-033117を同定した。ゲフィチニブとの併用によりグルタミン合成酵素の発現が増加し、ATPおよびGSHが有意に減少した。メタボロミクス解析では、単剤に比べて併用でグルタミン酸の減少が認められた。最後にゲフィチニブの併用はEGFR pathway活性化を示す関連遺伝子のリン酸化を減少させなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画通り、IAM-033117のGefitinib以外の分子標的薬や抗がん剤の耐性改善効果の検討を行っている。

Strategy for Future Research Activity

計画通り、IAM-033117のGefitinib以外の分子標的薬や抗がん剤の耐性改善効果の検討を行っている。終了後、本研究を総括予定である。

Causes of Carryover

次年度の実験消耗品使用予定

Research Products

• [Journal Article] Spatial and single-cell colocalisation analysis reveals MDK-mediated immunosuppressive environment with regulatory T cells in colorectal carcinogenesis. (2024)
  • Author(s): Hashimoto M, Kojima Y, Sakamoto T, Ozato Y, Nakano Y, Abe T, Hosoda K, Saito H, Higuchi S, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T,...Mimori K.
  • Journal Title: EBioMedicine. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2024.105102.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] mplementable assay for monitoring minimum residual disease after radical treatment for colorectal cancer. (2024)
  • Author(s): Nakano T, Takao S, Dairaku K, Uno N, Low SA, Hashimoto M, Tsuda Y, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T, Eto K, Ikegami T, Fukunaga Y, Niida A, Nagayama S, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/cas.16149.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor suppressive role of the epigenetic master regulator BRD3 in colorectal cancer. (2024)
  • Author(s): Hashimoto M, Masuda T, Nakano Y, Tobo T, Saito H, Koike K, Takahashi J, Abe T, Ando Y, Ozato Y, Hosoda K, Higuchi S, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Hata T, Uemura M, Eguchi H, Doki Y, Mori M, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/cas.16129.
• [Journal Article] A rare case of liver regenerative and non-neoplastic lesion resembling a well-differentiated hepatocellular carcinoma. (2024)
  • Author(s): Hirose K, Toshima T, Tobo T, Kai S, Hirakawa M, Higuchi S, Ofuchi T, Hosoda K, Yonemura Y, Hisamatsu Y, Masuda T, Aishima S, Mimori K.
  • Journal Title: Surg Case Rep. Volume: 10(1) Pages: 30
  • DOI: 10.1186/s40792-024-01820-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transducin Beta-Like 2 is a Potential Driver Gene that Adapts to Endoplasmic Reticulum Stress to Promote Tumor Growth of Lung Adenocarcinoma. (2023)
  • Author(s): Kosai K, Masuda T, Kitagawa A, Tobo T, Ono Y, Ando Y, Takahashi J, Haratake N, Kohno M, Takenaka T, Yoshizumi T, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 30(12) Pages: 7538-7548.
  • DOI: 10.1245/s10434-023-13864-y.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Subclonal accumulation of immune escape mechanisms in microsatellite instability-high colorectal cancers. (2023)
  • Author(s): Kobayashi Y, Niida A, Nagayama S, Saeki K, Haeno H, Takahashi KK, Hayashi S, Ozato Y, Saito H, Hasegawa T, Nakamura H, Tobo T, Kitagawa A, Sato K, Shimizu D, Hirata H, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T,...Mimori K.
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: 129(7) Pages: 1105-1118
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02395-8.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Convergent genomic diversity and novel BCAA metabolism in intrahepatic cholangiocarcinoma. (2023)
  • Author(s): Kitagawa A, Osawa T, Noda M, Kobayashi Y, Aki S, Nakano Y, Saito T, Shimizu D, Komatsu H, Sugaya M, Takahashi J, Kosai K, Takao S, Motomura Y, Sato K, Hu Q, Fujii A, Wakiyama H, Tobo T, Uchida H, Sugimachi K, Shibata K, Utsunomiya T, Kobayashi S, Ishii H, Hasegawa T, Masuda T,... Mimori K.
  • Journal Title: Br J Cancer. Volume: 128(12) Pages: 2206-2217
  • DOI: 10.1038/s41416-023-02256-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spatial and single-cell transcriptomics decipher the cellular environment containing HLA-G+ cancer cells and SPP1+ macrophages in colorectal cancer. (2023)
  • Author(s): Ozato Y, Kojima Y, Kobayashi Y, Hisamatsu Y, Toshima T, Yonemura Y, Masuda T, ...Mimori K.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 42(1) Pages: 111929
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111929.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mutated genes on ctDNA detecting postoperative recurrence presented reduced neoantigens in primary tumors in colorectal cancer cases. (2023)
  • Author(s): Nagayama S, Kobayashi Y, Fukunaga M, Sakimura S, Sugimachi K, Sasaki S, Masuda T, Mafune KI, Oshima M, Shibata T, Suzuki Y, Mimori K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 13(1) Pages: 1366
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28575-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Rab27b, a Regulator of Exosome Secretion, Is Associated With Peritoneal Metastases in Gastric Cancer. (2023)
  • Author(s): Nambara S, Masuda T, Hirose K, Hu Q, Tobo T, Ozato Y, Kurashige J, Hiraki Y, Hisamatsu Y, Iguchi T, Sugimachi K, Oki E, Yoshizumi T, Mimori K.
  • Journal Title: Cancer Genomics Proteomics. Volume: 20(1) Pages: 30-39
  • DOI: 10.21873/cgp.20362.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of the Minimum Combination of Serum microRNAs to Predict the Recurrence of Colorectal Cancer Cases. (2023)
  • Author(s): Yoshikawa Y, Fukunaga M, Takahashi J, Shimizu D, Masuda T, Mizushima T, Yamada K, Mori M, Eguchi H, Doki Y, Ochiya T, Mimori K.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 30(1) Pages: 233-243
  • DOI: 10.1245/s10434-022-12355-w.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 大腸癌新規ドライバー遺伝子SHANK Associated RH Domain Interactor(SHARPIN)の同定とその機能解析 (2023)
  • Author(s): 中野祐輔、増田隆明、渋田祥平、小野裕也、橋本雅弘、松本千尋、巽孝成、大楽勝司、阿部正、安東由貴、細田清孝、廣瀬皓介、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、植村守、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • Organizer: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌新規遺伝ドライバー遺伝子候補PEDS1の同定と臨床的意義 (2023)
  • Author(s): 大樂勝司、増田隆明、 巽 孝成、 松本千尋、 渋田祥平、 小野裕也、 細田清孝、中野祐輔、橋本雅弘、阿部正、安東由貴、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、衛藤謙、池上徹、三森功士
  • Organizer: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌における新規予後遺伝子Par6Bの同定 (2023)
  • Author(s): 廣瀬皓介、増田隆明、小野裕也、渋田祥平、安東由貴、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、三森功士
  • Organizer: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] がんの包括的ゲノム解析からリポジショニング創薬への取り組み (2023)
  • Author(s): 増田 隆明、 渋田 祥平、 小野 裕也、橋本 雅弘、中野 祐輔、松本 千尋、巽 孝成、大楽 勝司、 阿部正、安東 由貴、細田 清孝、 廣瀬 皓介、 久松 雄一、戸島 剛男、 米村 祐輔、三森 功士
  • Organizer: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 大腸癌ドライバー遺伝子候補CYHR1の同定と機能解析 (2023)
  • Author(s): 橋本雅弘、増田隆明、小野裕也、渋田祥平、松本千尋、巽孝成、細田清孝、中野祐輔、大楽勝司、阿部正、安東由貴、廣瀬皓介、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、植村守、森正樹、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • Organizer: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 局所進行直腸癌に対する集学的治療の経験から考える治療戦略 (2023)
  • Author(s): 久松 雄一、安東 由貴、廣瀬 皓介、戸島 剛男、米村 祐輔、増田 隆明、三森 功士
  • Organizer: 第123回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] MSI-H大腸がんの免疫回避にむけたゲノム進化機構. (2023)
  • Author(s): 三森 功士, 小林 雄太, 新井田 厚司,高橋 数冴, 長山 聡, 増田 隆明.
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] エキソソーム分泌制御因子Rab27bと胃がん腹膜播種との関連. (2023)
  • Author(s): 増田 隆明, 南原 翔, 胡 慶江, 大里 祐樹, 廣瀬 皓介, 平木 嘉樹, 久松 雄一, 三森 功士.
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大腸癌新規遺伝ドライバー遺伝子候補SLC12A9の同定. (2023)
  • Author(s): 大樂 勝司, 増田 隆明, 細田 清孝 平木 嘉樹, 中野 祐輔, 阿部 正, 安東 由貴, 本村 有史, 廣瀬 皓介, 吉賀 亮輔, 津田 康雄, 長尾 吉泰, 米村 祐輔, 池上 徹, 衛藤 謙, 三森 功士.
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] エピジェネティック制御因子BRD3の大腸癌進展における意義の検討. (2023)
  • Author(s): 橋本 雅弘, 増田 隆明, 中野 祐輔, 細田 清孝, 阿部 正, 安東 由貴, 廣瀬 皓介, 久松 雄一, 戸島 剛男, 米村 祐輔, 植村 守, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 三森 功士.
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大腸癌のドライバー遺伝子候補としてのPARD6B遺伝子の検出. (2023)
  • Author(s): 廣瀬 皓介, 増田 隆明, 小野 裕也, 渋田 祥平, 安東 由貴, 津田 康雄, 長尾 吉泰, 米村 祐輔, 三森 功士.
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大腸癌における新規ドライバー遺伝子Zinc Finger Protein 707(ZNF707)の同定とその臨床的意義. (2023)
  • Author(s): 樋口 智, 増田 隆明, 津田 康雄, 長尾 吉泰, 米村 祐輔, 植村 守, 江口 英利, 土岐 祐一郎, 三森 功士.
  • Organizer: 第82回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 大腸癌における新規ドライバー遺伝子候補Zinc finger protein 282(ZNF282)の同定と腫瘍 (2023)
  • Author(s): 阿部正、増田隆明、細田清孝、中野祐輔、橋本雅弘、大楽勝司、安東由貴、衛藤謙、池上徹、三森功士
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会
• [Presentation] 大腸癌新規ドライバー遺伝子SHANK Associated RH Domain Interactor(SHARPIN)の同定とその機能解析 (2023)
  • Author(s): 中野祐輔、増田隆明、久松雄一、戸島剛男、米村祐輔、植村守、江口英利、土岐祐一郎、三森功士
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会
• [Presentation] エンハンサー分布からみた大腸癌の分子生物学的特性と重要遺伝子 (2023)
  • Author(s): 斉藤 秀幸、増田 隆明、佐野 彰彦、酒井 真、小川 博臣、宗田 真、調 憲、三森 功士、佐伯 浩司
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会
• [Presentation] 大腸癌におけるエピジェネティックリーダーBromodomain Containing 3(BRD3)の分子生物学的意義の検討 (2023)
  • Author(s): 橋本 雅弘、増田 隆明、久松 雄一、戸島 剛男、米村 祐輔、植村 守、森 正樹、江口 英利、土岐 祐一郎、三森 功士
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会
• [Presentation] 大腸癌における新規ドライバー遺伝子候補PARD6Bの同定と生物学的意義の検証 (2023)
  • Author(s): 廣瀬 皓介、小野 裕也、渋田 祥平、安東 由貴、久松 雄一、戸島 剛男、米村 祐輔、増田 隆明、三森 功士
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会
• [Presentation] 大腸癌新規遺伝ドライバー遺伝子候補SLC12A9の同定と臨床的意義 (2023)
  • Author(s): 大楽 勝司、増田 隆明、中野 貴文、廣瀬 皓介、久松 雄一、戸島 剛男、米村 祐輔、衛藤 謙、池上 徹、三森 功士
  • Organizer: 第78回日本消化器外科学会