ヒト化マウスを用いた腎細胞癌ＰＤＸモデルの樹立とMET阻害薬効果予測因子の同定

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K09506
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 向井 尚一郎 宮崎大学, 医学部, 准教授 (10315369)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 賀本 敏行 宮崎大学, 医学部, 教授 (00281098) ; 藤井 将人 宮崎大学, 医学部, 助教 (10794373) ; 秋岡 貴弘 宮崎大学, 医学部, 医員 (60816940)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 腎癌 / 脳転移 / 肝転移 / MET / HGF

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、手術により得られた泌尿器癌の切除検体を用いたpatient-derived xenograft (PDX)モデルを作成し、MET阻害薬ならびにHGF活性化阻害薬の効果をより正確に判定できる検証実験系の確立を目指す。1年間に10例の腎癌組織(高悪性度、転移・腫瘍塞栓ありを含む)採取し、マウス皮下に移植したが、株の樹立に至っていない。このため並行して、マウスの腎癌細胞株Rencaを用いたCDXモデルを作製（脳移植、肝転移モデル）し、MET阻害剤単独とMET阻害＋HGF活性化阻害剤の併用療法の有用性を検討した。その結果、脳移植モデルで併用療法の有用性が確認された。現在肝転移モデルで検証を進めている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

目的である腎癌PDXモデルの作製が遅延している。前回同様ではあるが、原発巣の組織採取の機会を増やすとともに、検体の対象を転移巣や生検組織まで含め、引き続き樹立を試みていく方針である。また並行してCDXモデルでの検証を進めている。ヒトの癌細胞をマウスに移植する際に、マウスのHGFがヒトのMETに作用しにくい問題点があったが、マウスの癌細胞を使用することにより、その問題点が解決され、こちらに関してはスムースに検証を進めている。

Strategy for Future Research Activity

CDXモデルについては以下の解析を進めていく方針である。１）脳移植モデルにおけるMET阻害＋HGF活性化阻害の有用性が示されたため、本標本を用いて病理学的な考察を行う。免疫染色にてMETのリン酸化の状況を確認し、治療効果との相関を確認する。２）脳の病巣では新生血管が顕著であったため、血管新生に関与する分子の発現を解析し、その阻害方法を探索する。３）肝転移モデルにおける本治療法の有用性を検証する（現在進行中）。４）前立腺癌の肝転移モデルでは、治療後の転移巣周囲に間葉系細胞が集束し、癌の生存（治療抵抗性）に寄与している像が確認された（この間葉系細胞からHGFが分泌されている可能性が示唆）。腎癌においても同様の現象がみられるか確認し、線維芽細胞における発現分子を解析し、その治療法を探索する。PDXを樹立できれば、同様に上記の実験を行い、再現性を検証する。

Causes of Carryover

当初の予想より、腎癌（PDX）の生着を認めなかったため、その次に計画する実験に進めなかったので残額が生じた。次年度はモデル作成に向けて、さらに組織採取機会を増やし、条件設定を改訂して樹立を目指していく予定である。