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2022 Fiscal Year Research-status Report

癌特異的EVs内のmiRNAをターゲットとした腫瘍免疫システムの機序解明

Research Project

Project/Area Number 22K09655
Research InstitutionOsaka Medical and Pharmaceutical University

Principal Investigator

田中 智人  大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (90411363)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 林 正美  大阪医科薬科大学, 医学部, 准教授 (00551748)
大道 正英  大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (10283764)
田中 良道  大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (10625502)
恒遠 啓示  大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (70388255)
上田 尚子  大阪医科薬科大学, 医学部, 助教 (70920148)
藤原 聡枝  大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (90707960)
Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords細胞外小胞 / 直接腫瘍移植モデル / 腫瘍免疫
Outline of Annual Research Achievements

子宮頸癌22例中11例のモデルマウス作成に成功し、成功率は50%であった。子宮体癌では92例中52例のモデルマウス作成に成功した。成功率は57%であった。腫瘍生着には腫瘍の悪性度が関与していると考えられた。病理組織学的に生着腫瘍は原発腫瘍の特徴を反映しており、免疫染色の特徴も一致した。さらに、DNA変異およびRNA発現も類似していた。また、EVs内のRNA発現も類似していることから、子宮頚癌および子宮体癌PDXは原発腫瘍の特性を維持しており、実験モデルとして適している事が確認された。
大腸癌および卵巣癌からの細胞外小胞の抽出に成功しており、卵巣明細胞癌では同一患者の正常卵巣と腫瘍組織から放出された細胞外小胞内に含まれるmiRNAについてマイクロアレイ解析を行い、正常卵巣組織と比較し癌組織で高発現を認めたmiRNA37種類を同定した。さらに、発現率が高く、特異的primerをもつmiRNA12種類を選択した。術前、術後の採血によりEV内miRNAを比較し、6種類(miR-30a-5p, miR-200a-5p, miR-200a-3p, miR-200b-5p, miR-200b-3p, miR-200c-3p)の癌特異的miRNAを同定した。また、大腸癌、卵巣癌ともに小胞径200nm程度のものが単球に有意に取り込まれていることを確認した。また、これらの小胞を取り込んだ単球からは種々のサイトカインが有意に放出されており、転移や浸潤に影響を与えていることが示唆された。In vivoではTe-EVsを投与した個体は明らかに癌の発育が早いことを確認しており、これらの癌組織から放出された細胞外小胞を特異抗体で制御することにより、免疫機構を利用した新薬の開発が可能であることが確認された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、細胞外小胞(EVs)の免疫細胞に及ぼす影響について注目し、「癌細胞は自ら放出したEVsにより免疫寛容を受けている」と仮説を立て実験を進めている。EVsおよび、その内容物質は正常細胞と癌細胞でどのような差があるのか、またどのような物質がどの免疫細胞に取り込まれ、どのように免疫反応に影響するのかを検討する。
現在まで、卵巣癌および対側の正常卵巣からEVsを直接採取(Tissue exudative EVs; Te-EVs)することに成功し、EVsに含有される卵巣癌特異的miRNAを特定している。さらに、これらTe-EVsが末梢血単球細胞(PBMC)へ取り込まれていることも確認しており、癌細胞は自ら放出したEVsにより免疫寛容を引き起こしていることが示唆される。
さらに、子宮頸癌細胞株から抽出したEVsを用いてin vivo実験を行った。EVsを定期的に尾静脈注射した個体では、有意に腫瘍が大きく、EVsが腫瘍の増殖に関与していることが示された。

Strategy for Future Research Activity

今後は抗EV抗体、免疫チェックポイント阻害剤などを用いて、実際の患者検体から作成した腫瘍モデル(PDX)による実験を行い、EVsが腫瘍免疫にもたらす影響を解明する予定である。

Causes of Carryover

臨床検体の採取症例数が予定より少なくなり、マウス購入数が減ったため予算が余剰した。余剰分は次年度のマウス購入予算として使用予定。

  • Research Products

    (15 results)

All 2023 2022

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 10 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Boron uptake of boronophenylalanine and the effect of boron neutron capture therapy in cervical cancer cells2023

    • Author(s)
      Terada Shinichi、Tsunetoh Satoshi、Tanaka Yoshimichi、Tanaka Tomohito、Kashiwagi Hideki、Takata Takushi、Kawabata Shinji、Suzuki Minoru、Ohmichi Masahide
    • Journal Title

      Applied Radiation and Isotopes

      Volume: 197 Pages: 110792~110792

    • DOI

      10.1016/j.apradiso.2023.110792

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Effect of Maternal Coagulation Parameters on Fetal Acidemia in Placental Abruption2022

    • Author(s)
      Sugimoto Atsuko、Tanaka Tomohito、Ashihara Keisuke、Daimon Atsushi、Nunode Misa、Nagayasu Yoko、Fujita Daisuke、Tanabe Akiko、Kamegai Hideki、Taniguchi Kohei、Komura Kazumasa、Ohmichi Masahide
    • Journal Title

      Journal of Clinical Medicine

      Volume: 11 Pages: 7504~7504

    • DOI

      10.3390/jcm11247504

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cancer-Specific miRNAs Extracted from Tissue-Exudative Extracellular Vesicles in Ovarian Clear Cell Carcinoma2022

    • Author(s)
      Maruoka Hiroshi、Tanaka Tomohito、Murakami Hikaru、Tsuchihashi Hiromitsu、Toji Akihiko、Nunode Misa、Daimon Atsushi、Miyamoto Shunsuke、Nishie Ruri、Ueda Shoko、Hashida Sousuke、Terada Shinichi、Konishi Hiromi、Kogata Yuhei、Taniguchi Kohei、Komura Kazumasa、Ohmichi Masahide
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Pages: 15715~15715

    • DOI

      10.3390/ijms232415715

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hypoxia regulates tumour characteristic <scp>RNA</scp> modifications in ovarian cancers2022

    • Author(s)
      Monoe Yuya、Miyamoto Shunsuke、Jingushi Kentaro、Tanimoto Masaya、Tanaka Tomohito、Taniguchi Kohei、Komura Kazumasa、Ohmichi Masahide、Tsujikawa Kazutake
    • Journal Title

      The FEBS Journal

      Volume: 290 Pages: 2085~2096

    • DOI

      10.1111/febs.16688

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Short-Term Outcomes of Laparoscopic and Open Distal Pancreatectomy Using Propensity-Score Analysis: A Real-World Retrospective Cohort Study2022

    • Author(s)
      Ota Masato、Asakuma Mitsuhiro、Taniguchi Kohei、Ito Yuri、Komura Kazumasa、Tanaka Tomohito、Yamakawa Kazuma、Ogura Takeshi、Nishioka Daisuke、Hirokawa Fumitoshi、Uchiyama Kazuhisa、Lee Sang-Woong
    • Journal Title

      Annals of Surgery

      Volume: Publish Ahead of Print Pages: -

    • DOI

      10.1097/SLA.0000000000005758

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Robot‐assisted modified radical hysterectomy with removal of lymphatic vessel using indocyanine green: A new method2022

    • Author(s)
      Tanaka Tomohito、Nishie Ruri、Ueda Shoko、Hashida Sousuke、Miyamoto Shunsuke、Terada Shinichi、Kogata Yuhei、Taniguchi Kohei、Komura Kazumasa、Ohmichi Masahide
    • Journal Title

      The International Journal of Medical Robotics and Computer Assisted Surgery

      Volume: 18 Pages: -

    • DOI

      10.1002/rcs.2451

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Postsurgical urodynamic study of total laparoscopic nerve‐sparing radical hysterectomy for uterine cervical cancer2022

    • Author(s)
      Terada Shinichi、Terai Yoshito、Tanaka Yoshimichi、Tanaka Tomohito、Tsunetoh Satoshi、Ohmichi Masahide
    • Journal Title

      Journal of Obstetrics and Gynaecology Research

      Volume: 48 Pages: 2863~2871

    • DOI

      10.1111/jog.15371

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Validation of a Patient-Derived Xenograft Model for Cervical Cancer Based on Genomic and Phenotypic Characterization2022

    • Author(s)
      Miyamoto Shunsuke、Tanaka Tomohito、Hirosuna Kensuke、Nishie Ruri、Ueda Shoko、Hashida Sousuke、Terada Shinichi、Konishi Hiromi、Kogata Yuhei、Taniguchi Kohei、Komura Kazumasa、Ohmichi Masahide
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 14 Pages: 2969~2969

    • DOI

      10.3390/cancers14122969

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Endometrial Cancer Patient-Derived Xenograft Models: A Systematic Review2022

    • Author(s)
      Tanaka Tomohito、Nishie Ruri、Ueda Shoko、Miyamoto Shunsuke、Hashida Sousuke、Konishi Hiromi、Terada Shinichi、Kogata Yuhei、Sasaki Hiroshi、Tsunetoh Satoshi、Taniguchi Kohei、Komura Kazumasa、Ohmichi Masahide
    • Journal Title

      Journal of Clinical Medicine

      Volume: 11 Pages: 2606~2606

    • DOI

      10.3390/jcm11092606

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comparison of Prognosis between Minimally Invasive and Abdominal Radical Hysterectomy for Patients with Early-Stage Cervical Cancer2022

    • Author(s)
      Tanaka Tomohito、Ueda Shoko、Miyamoto Shunsuke、Hashida Sousuke、Terada Shinichi、Konishi Hiromi、Kogata Yuhei、Taniguchi Kohei、Komura Kazumasa、Ohmichi Masahide
    • Journal Title

      Current Oncology

      Volume: 29 Pages: 2272~2283

    • DOI

      10.3390/curroncol29040185

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 子宮体がんにおける個別化治療にむけたPDXモデルの検討2022

    • Author(s)
      上田尚子、西江瑠璃、橋田宗祐、宮本瞬輔、寺田信一、古形祐平、藤原聡枝、田中良道、田中智人、大道正英
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • [Presentation] 婦人科癌肉腫におけるPDX(Patient-Derived Xenograft)モデル2022

    • Author(s)
      宮本瞬輔、村上 暉、西江瑠璃、上田尚子、橋田宗祐、寺田信一、古形祐平、藤原聡枝、田中良道、田中智人、恒遠啓示、山田隆司、大道正英
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • [Presentation] 進行婦人科癌患者における腹水・胸水を用いた患者由来がんモデルの作製と検証2022

    • Author(s)
      西江瑠璃、田中智人、村上 暉、上田尚子、橋田宗祐、宮本瞬輔、寺田信一、古形祐平、藤原聡枝、田中良道、恒遠啓示、佐々木浩、山田隆司、大道正英
    • Organizer
      第64回日本婦人科腫瘍学会学術講演会
  • [Presentation] 患者由来がんモデルを用いた難治性婦人科悪性腫瘍の個別化医療の構築2022

    • Author(s)
      西江瑠璃、田中智人、福西智美、小川範子、齊藤駿介、井淵誠吾、村上 暉、上田尚子、橋田宗祐、宮本瞬輔、田中良道、大道正英
    • Organizer
      公益社団法人日本産科婦人科学会第74回学術講演会
  • [Presentation] 当科におけるがん婦人科遺伝パネル検査の現状2022

    • Author(s)
      寺田信一、田中智人、村上 暉、西江瑠璃、土橋裕允、田路明彦、上田尚子、宮本瞬輔、橋田宗祐、古形祐平、藤原聡枝、田中良道、恒遠啓示、佐々木浩、大道正英
    • Organizer
      第147回近畿産科婦人科学会学術集会

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Published: 2023-12-25  

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