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2023 Fiscal Year Research-status Report

病原性老化ヘルパーT細胞におけるエピゲノム老化と病態形成機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22K15485
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

木内 政宏  千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (30823629)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2025-03-31
Keywords加齢性病原性ヘルパーT細胞 / エピゲノム不安定性 / Polycomb複合体 / Ezh2 / エピゲノム老化 / 病原性ヘルパーT細胞 / SASP / Cytotoxic CD4陽性T細胞
Outline of Annual Research Achievements

細胞の老化は、臓器の機能低下を引き起こし、様々な疾患のリスクを上昇させる。近年、老化に伴う細胞レベルでのエピゲノム変化の蓄積が、病的な加齢性変化の原因となることが明らかになった。我々は、これまで炎症性サイトカインを多量に産生する病原性ヘルパーT細胞が、老化マウスで特異的に出現することを発見した。本研究は、老化に伴うエピゲノム変化を“エピゲノム老化”として着目し、研究者が同定した病原性老化ヘルパーT細胞を用いた1細胞レベルでの先端イメージング解析を通じて、エピゲノム老化による老化形質獲得形成機構の解明を行った。
その結果、老化マウスにおいて、アスペルギルス誘導性肺炎症を引き起こしたところ、若齢マウスと比較して、肺炎症が悪化し、通常若齢では起こらない肺胸膜側の線維化が認められた。この肺線維化は非常にヒトの加齢性の肺炎症に伴う線維化に酷似してた。また、これらの炎症および線維化は、T細胞が欠失したヌードマウスでは起こらないことから、T細胞を主体とした炎症であることが示唆された。そこで、T細胞特にCD4陽性T細胞のSingle cell RNA-seqを行い、病原性CD4陽性T細胞を同定した。その結果、従来のアスペルギルス炎症での主体であるTh2およびTh17細胞が検出されると共に、老化マウスでは細胞傷害性を有するCytotoxic CD4陽性T細胞が特異的に増加していた。さらに、老化マウスに見られるCytotoxic CD4陽性T細胞は、ヒストンH3K27me3を修飾するPolycomb複合体の修飾酵素であるEzh2の発現が有意に低下しており、Ezh2欠損CD4陽性T細胞の表現型を示すことが明らかにした。また、これらのゲノム不安定性により生じるCytotoxic CD4陽性T細胞は、慢性肺炎症において炎症の悪化に寄与することが明らかにした。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、加齢に伴う肺炎症の悪化を明らかにし、その原因がT細胞の機能異常であることを明らかにした。また、1細胞レベルでの網羅的な遺伝子発現解析を通して、老化マウスに特異的に浸潤するCytotoxic CD4陽性T細胞を同定した。さらに、このCytotoxic CD4陽性T細胞が、エピゲノム修飾分子であるEzh2の発現低下を示し、加齢に伴うエピゲノムの不安定性が老化に伴う肺炎症に寄与することを発見した。これらのEzh2の機能低下によるエピゲノム不安定性は、CD4陽性T細胞において細胞傷害機能やSASPと呼ばれる炎症性サイトカインの増加を引き起こすことが示された。
以上の結果から、研究の進展は概ね順調であると考えられます。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究により、加齢によってCD4陽性T細胞がEzh2の機能低下などのエピゲノム不安定性を示すことが明らかになった。この加齢に関連するエピゲノムの不安定性をより詳細に理解するために、Single cell ATAC-seqを用いて、1細胞レベルでのエピゲノムのレギュロームを明らかにし、Polycomb複合体を含む広範なエピゲノム機能異常を同定を行う。
さらに、加齢に伴うエピゲノム異常を詳細に特定することで、それに対応するエピゲノム改変による加齢関連のエピゲノム機能異常の正常化方法を探求を行う。具体的には、低分子試薬やCrispr/dCas9などの遺伝子改変手法を用いて、特定のエピゲノム異常を改善する方法を検討する。

  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Single-cell RNA sequencing of submandibular gland reveals collagen type XV-positive fibroblasts as a disease-characterizing cell population of IgG4-related disease2024

    • Author(s)
      Tanaka Shigeru、Yamamoto Takuya、Iwata Arifumi、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Iinuma Tomohisa、Sugiyama Takahiro、Hanazawa Toyoyuki、Hirahara Kiyoshi、Ikeda Kei、Nakajima Hiroshi
    • Journal Title

      Arthritis Research & Therapy

      Volume: 26 Pages: -

    • DOI

      10.1186/s13075-024-03289-7

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CD69 Imposes Tumor-Specific CD8+ T-cell Fate in Tumor-Draining Lymph Nodes2023

    • Author(s)
      Koyama-Nasu Ryo、Kimura Motoko Y.、Kiuchi Masahiro、Aoki Ami、Wang Yangsong、Mita Yukiyoshi、Hasegawa Ichita、Endo Yukihiro、Onodera Atsushi、Hirahara Kiyoshi、Motohashi Shinichiro、Nakayama Toshinori
    • Journal Title

      Cancer Immunology Research

      Volume: 11 Pages: 1085~1099

    • DOI

      10.1158/2326-6066.CIR-22-0406

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Single-cell RNA sequencing of peripheral blood mononuclear cells from Kimura disease patient successfully treated with dupilumab2023

    • Author(s)
      Suga Kensuke、Kiuchi Masahiro、Kageyama Takahiro、Kokubo Kota、Tanaka Shigeru、Iwata Arifumi、Suzuki Kotaro、Hirahara Kiyoshi、Nakajima Hiroshi
    • Journal Title

      Allergology International

      Volume: 72 Pages: 610~613

    • DOI

      10.1016/j.alit.2023.06.002

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Pathogenic helper T cells as the novel therapeutic targets for immune-mediated intractable diseases2023

    • Author(s)
      Onodera Atsushi、Kokubo Kota、Okano Mikiko、Onoue Miki、Kiuchi Masahiro、Iwamura Chiaki、Iinuma Tomohisa、Kimura Motoko Y.、Ebihara Nobuyuki、Hanazawa Toyoyuki、Nakayama Toshinori、Hirahara Kiyoshi
    • Journal Title

      Pharmacology & Therapeutics

      Volume: 247 Pages: 108445~108445

    • DOI

      10.1016/j.pharmthera.2023.108445

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The USP7-STAT3-granzyme-Par-1 axis regulates allergic inflammation by promoting differentiation of IL-5-producing Th2 cells2023

    • Author(s)
      Kumagai Jin、Kiuchi Masahiro、Kokubo Kota、Yagyu Hiroyuki、Nemoto Masahiro、Tsuji Kaori、Nagahata Ken、Sasaki Atsushi、Hishiya Takahisa、Onoue Miki、Shinmi Rie、Sonobe Yuri、Iinuma Tomohisa、Yonekura Syuji、Shinga Jun、Hanazawa Toyoyuki、Koseki Haruhiko、Nakayama Toshinori、Yokote Koutaro、Hirahara Kiyoshi
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Pages: -

    • DOI

      10.1073/pnas.2302903120

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] The USP7-STAT3-granzyme-Par-1 axis regulates allergic inflammation by promoting differentiation of IL-5-producing Th2 cells2023

    • Author(s)
      Masahiro Kiuchi, Kota Kokubo, Hiroyuki Yagyu, Masahiro Nemoto, Kaori Tsuji, Takahisa Hishiya, Miki Onoue, Rie Shinmi, Yuri Sonobe, Toshinori Nakayama, Kiyoshi Hirahara
    • Organizer
      第52回 日本免疫学会学術集会 2024年1月
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 基礎から学ぶ免疫学2023

    • Author(s)
      山下 政克
    • Total Pages
      288
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758121682

URL: 

Published: 2024-12-25  

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