2022 Fiscal Year Research-status Report
Novel synthetic lethal therapy for biliary tract cancer via epigenetic DNA damage repair inhibition
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22K16034
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
平田 幸司 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (70875442)
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| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 胆道癌 / PARP阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
胆道癌細胞株を用いて、各種PARP阻害剤による、細胞増殖抑制効果をしらべたところ、増殖抑制効果が高い細胞株と低い細胞株があることがわかった。それらの細胞株を用いて、相同組換えの程度を調べたところ、PAPR阻害剤の感受性が高い細胞株で、相同組換えの程度が高く、感受性が低い細胞株で低いことが明らかになった。そこで、DNAメチル化阻害剤であるAzacitidine、Decitabineを用いて、相同組換えの程度が抑制されるかどうか調べたところ、用量依存的に抑制効果があることがわかった。なお、胆道癌細胞株のベースラインでの、DNAメチル化の程度に有意差は認められなかった。
PARP阻害剤に耐性を示した細胞株に対し、PARP阻害剤単剤、DNAメチル化酵素阻害剤単剤、および両者を用いて、細胞増殖抑制効果を見たところ、両者を用いた群において、おのおのの単剤群と比較して、増殖抑制効果が有意差をもって、増強していた。つまり、DNAメチル化阻害剤により、相同組換えがEpigeneticに抑制され、PARP阻害剤に対して、感受性を示すようになったと考えられる。
いっぽう、PAPR阻害剤に感受性を示し、相同組換えが減弱している細胞株を用い、PAPR阻害剤を用いて、耐性化させ、単クローン化した細胞を作成した。PAPR阻害剤耐性株は、PAPR阻害剤に対する、細胞増殖抑制効果が親株と比較し減弱しており、また、相同組換えの程度が、親株と比較して増強していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DNAメチル化酵素阻害により、PAPR阻害剤の薬剤感受性増強が確認できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
耐性株を用いて同様の解析を行う。
メカニズムの解析を行う。
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| Causes of Carryover |
バイオインフォマティクスを行なっていないため。
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