S-アデノシルメチオニンの造血幹細胞分化での役割の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K16295
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 加藤 浩貴 東北大学, 大学病院, 講師 (50801677)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: メチオニン / SAM / MAT2A

Outline of Annual Research Achievements

S-アデノシルメチオニン(SAM)はメチオニンとATPから酵素MAT2 (MAT2AとMAT2Bの複合体でMAT2Aが酵素活性をもつ)により合成される。SAMはDNAやヒストン、RNAのメチル化に必須のメチル基供与体である。そのため、SAMは遺伝子発現調節による、細胞の分化制御に重要と考えられる。一方で、造血組織は、造血幹細胞がさまざまな機能をもつ成熟細胞へと分化・成熟することで構築されている。同じゲノム情報をもつ細胞が、さまざまな機能を発揮するには、DNAやヒストン、RNAのメチル化修飾による遺伝子の発現調節が必要と考えられる。しかし、それらのメチル化に必要なSAMが、生体内での造血幹細胞の分化制御どう関わるか、その詳細は未解明である。そこで本研究では、造血細胞特異的かつ薬剤誘導性にMat2aの欠損が可能なマウスを作成し、その表現型を解析した。造血細胞特異的にMat2aを欠損させたマウスでは、野生型マウスと比較して、造血幹細胞および造血前駆細胞分画の細胞数が顕著に減少した。さらに、これらのマウスから造血幹細胞を分取し、野生型マウスに移植後、Mat2a欠損を誘導する実験においても、Mat2a欠損により造血障害が認められることを確認した。これらの結果からは、生体内造血において、SAM合成が重要であると考えられる。特に、細胞外からのSAM流入ではなく、細胞自律的なSAM合成が生体内での造血維持に必要であると考えられた。各種の網羅的解析の統合からは、SAMによる造血の維持には、p53経路の活性化調節が関わる可能性が示唆された。本研究を今後さらに発展させることで、これまで不明な点の多かった、SAMの生体内造血での役割が明らかになると期待される。MAT2AやSAMは各種がん治療の標的としても現在注目されている。その生体内造血での役割の解明は急務であり、本研究の臨床的重要は高い。

Research Products

• [Presentation] HEMATOPOIETIC STEM AND PROGENITOR CELL INTRINSIC SAM SYNTHESIS IS REQUIRED TO PREVENT P53 PATHWAY ACTIVATION BY MAINTAINING DNA STABILITY (2023)
  • Author(s): Eijiro Furukawa, Hiroki Kato, Sayaka Sano, Yan Yan, Daigo Michimata, Yuya Tanaka, Kazuki Sakurai, Koichi Onodera, Satoshi Ichikawa, Noriko Fukuhara, Yasushi Onishi, Hisayuki Yokoyama, Daisuke Saigusa, Tohru Fujiwara, Kazuhiko Igarashi, Hideo Harigae
  • Organizer: 第65回米国血液学会
  • Int'l Joint Research