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2023 Fiscal Year Annual Research Report

転写因子FoxO1/PPARαを用いた選択的インスリン抵抗性の病態解明

Research Project

Project/Area Number 22K16422
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

北本 匠  千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90916173)

Project Period (FY) 2022-04-01 – 2024-03-31
Keywords糖尿病 / インスリン抵抗性 / Foxo1
Outline of Annual Research Achievements

FoxO1とPPRAαの相互作用を明らかにするために、FoxO1とPPARαの発現プラスミドを作成し、Luciferaseアッセイを行った。肝糖 新生の律速酵素をコードする主要な制御遺伝子であるG6pcについて、Foxo1とPPARαのChIP-seqのデータから、両者が結合するPromoterおよび Enhancer領域を同定し、Luciferaseコンストラクトを作成した。実験の結果、FoxO1とPPARαはG6pcの発現を相乗的に強めることが確認された。この効果はEnhancerのみでは認められず、EnhancerとPromoterが揃わなければ得られなかった。続いて、肝細胞特異的FoxO1/PPARαダブルノックアウトマウス(LFPKO)における糖代謝のフェノタイピング及び糖新生関連の制御遺伝子への影響を評価した。LFPKOマウス、各シングルノックアウトマウス、および対照群を4時間絶食した後に肝組織を採取し、RNA-seqを用いて遺伝子の発現変動を分析した。Foxo1およびPPARAのChIP-seqデータを用いて、これら遺伝子のうち、FoxO1またはPPARAに結合する遺伝子のみを選択した結果、それぞれ483、1009、557の遺伝子群に絞られた。オントロジー解析を行い、これら遺伝子は糖代謝及び脂肪酸代謝において有意な発現変動を示し、特に糖代謝においては両転写因子の相乗的な影響が示唆された。肝糖新生経路に関わる遺伝子群について詳細に分析したところ、多くがFoxO1とPPARAの両者の影響を受けていることが明らかになった。これらのマウスから単離した肝細胞及びマウス個体を用いて、LFPKOマウスは耐糖能の改善及びインスリン感受性の向上させることが確認された。

  • Research Products

    (6 results)

All 2024 2023

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Diabetes treatment by conversion of gut epithelial cells to insulin‐producing cells2024

    • Author(s)
      Accili Domenico、Talchai Shivatra C、Bouchi Ryotaro、Lee April Yun‐Kyoung、Du Wen、Kitamoto Takumi、McKimpson Wendy M、Belvedere Sandro、Lin Hua V
    • Journal Title

      Journal of Diabetes Investigation

      Volume: 9999 Pages: 9999

    • DOI

      10.1111/jdi.14175

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Unraveling the mysteries of hepatic insulin signaling: deconvoluting the nuclear targets of insulin2023

    • Author(s)
      Kitamoto Takumi、Accili Domenico
    • Journal Title

      Endocrine Journal

      Volume: 70 Pages: 851~866

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ23-0150

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Deciphering the pathogenesis of aberrant hepatic gluconeogenesis and lipid synthesis orchestrated by FoxO1 and PPARα’2024

    • Author(s)
      Takumi Kitamoto
    • Organizer
      Seoul Symposium on Obesity and Diabetes 2024
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 肝代謝遺伝子転写ロジックから紐解く選択的インスリン抵抗性の病態解明2023

    • Author(s)
      北本 匠、Diana Kuo、岡部篤史、金田篤志、Domenico Accili、横手幸太郎
    • Organizer
      第58回日本臨床分子医学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] インスリン標的遺伝子におけるエンハンサー拡散異常を介した肝糖産生及び脂質合成異常の病態形成モデル2023

    • Author(s)
      Takumi Kitamoto, Diana Kuo, Atsushi Okabe, Atsushi Kaneda, Domenico Accili
    • Organizer
      第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [Presentation] Deciphering the pathogenesis of aberrant hepatic gluconeogenesis and lipid synthesis orchestrated by FoxO1 and PPARα2023

    • Author(s)
      Takumi Kitamoto, Hitoshi Watanabe, Yasutaka Miyachi, Makoto Miyabayashi, Rito Nakamura, Domenico Accili, Yoshiro Maezawa, Koutaro Yokote
    • Organizer
      27th Adiposcience Symposium
    • Invited

URL: 

Published: 2024-12-25  

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