2022 Fiscal Year Research-status Report
Toll様受容体8に着目したシェーグレン症候群の新たな診断・治療戦略
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22K19631
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
森山 雅文 九州大学, 大学病院, 助教 (20452774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柴田 琢磨 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80580505)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2025-03-31
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| Keywords | IgG4関連疾患 / モデルマウス / TLR8 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は以下の研究を行った。
＜SS の唾液腺病変におけるTLR8 発現細胞の機能解析＞
先行実験ではSS に特異的なTLR 関連分子の同定を目的として、SS 患者および健常者の口唇腺（各3 症例）を用いてDNA マイクロアレイによる遺伝子解析を行った。発現上昇を認めたTLR ファミリー（TLR1, TLR7, TLR8, TLR9）の口唇腺での局在を検討したところ、TLR8 のみがSS の炎症細胞（特にCD14+単球）に強い発現を認めた。そこで今年度の研究では、ヒト単球株（U-937）にTLR8 を強制発現させた群、ノックアウトさせた群、未処理群の３群（いずれも作製済み）を用いてTLR8 アゴニスト（R848）刺激を行い、各群で産生されるTNF-αの培養上清中の濃度についてELISAにて比較検討を行った。その結果、アゴニスト刺激なしの場合は、いずれの細胞株ででもTNF-αの産生はほとんど認めなかった。一方、アゴニスト刺激を行った場合では、TLR8 を強制発現させた細胞株で有意にTNF-αの産生が亢進し、ノックアウトさせた細胞株では産生能は著明に低下した。これらの結果から、TLR8アゴニスト刺激により、単球・マクロファージ はTLR8シグナルを介してTNF-αの産生が亢進することが示唆された。なお、TNF-αは、TLR8シグナルを介してTh1誘導型の炎症を惹起し、全身性関節炎の発症に関与することや、SSにおいて唾液腺上皮のアポトーシスに関与していることが知られていることから、TLR8シグナルはSSの発症に深く関与している可能性が推察される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
共同研究施設である東京医科学研究所とも密に連携を行っており、研究は順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
東大医科研で作成した可溶性TLR8 および今年度で発現亢進していたTNF-α以外の液性因子についても網羅的に検索を行い、SS で有意に高い分子を同定する。さらに、同定された分子が診断に有用かを検証するため、厚労省研究班（森班）の患者レジストリを利用する予定である。申請者は今年度より研究分担者（SS分科会およびガイドライン策定委員）として参加している。
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| Causes of Carryover |
研究が順調に進んだたため、当初何度か行う予定だったin vitroの実験に要する試薬の費用が少なく済んだ。また、コロナ禍で参加予定だった学会などに参加出来ずに旅費を使用しなかった。その分は今後のレジストリ研究やSLC29A3 KO/huTLR8 Tg マウスの樹立に予算を厚くして、研究を推進する。
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