2013 Fiscal Year Annual Research Report
高分子の自己集合を用いる機能材料の創製と生医学領域への応用
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23225004
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
明石 満 大阪大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (20145460)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木田 敏之 大阪大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (20234297)
赤木 隆美 大阪大学, 工学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (00527236)
網代 広治 大阪大学, 臨床医工学融合研究教育センター, 特任准教授 (50437331)
田畑 雅士 独立行政法人国立病院機構都城病院(研究検査科), その他部局等, その他 (60207214)
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| Project Period (FY) |
2011-05-31 – 2016-03-31
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| Keywords | 高分子化学 / 高分子薄膜・表面 / 交互積層法 |
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| Research Abstract |
本研究課題は研究期間内において、「高分子の自己集合を利用して機能材料を創製し、生医学領域への応用するための基盤技術を構築することであり、特に当研究室が世界をリードしてきた弱い相互作用を利用した交互積層法(LbL)技術を中核として、様々な形態のLbL高分子バイオマテリアルを創出すること」を目標に設定している。
以上に基づき、平成25年度では昨年から引き続いて、バイオマテリアル素材として高分子合成やナノ粒子の調製、さらにはたんぱく質間相互作用を利用したLbL法に基づいて、三次元細胞組織の構築を行ってきた。さらに、LbL法を応用したハイドロキシアパタイトゲルでは症例の数を増やし、臨床研究に応用可能であることを示した。
高分子合成では生分解性高分子であるポリ乳酸を高分子間相互作用と末端修飾により耐熱性の高い材料を得ることができた。ナノ粒子の調製では、ボロン酸を用いたキャリア粒子や、疎水性置換基が与える影響について基礎的知見を得た。さらにナノ粒子の疎水性が抗原特異的な免疫応答に効果を示す結果を得た。ゲル材料では、ハイドロキシアパタイトを臨床研究に用いて症例の知見を積み重ねており、新しい材料としてキトサンを用いたゲル材料や、生体適合性の高い組み合わせによる高強度なN-ビニルアミドゲルを調製した。
一方、既にインクジェット技術をLbL法へ適用してきたが、平成25年度はこれをバイオマテリアル応用へと展開を図っている。つまり、ポリ乳酸のPLLAとPDLAを交互に吐出することでステレオコンプレックスが構築できるが、ここに薬剤を挟み込み、互いに相溶しない薬剤とポリマーの組み合わせにおいても製剤化することが可能となった。
また、細胞一個の表面にたんぱく質をLbL法によってコーティングする技術を利用して細胞集積法を報告してきたが、これを応用したサンドイッチ法による血管新生を実現した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
合成高分子溶液のLbL法において薄膜のナノ構造の維持に基板が果たす役割を示した。また、インクジェットLbL法では構造体形成に関して論文化し、レーザー光と組み合わせるという融合分野を構築したんぱく質の結晶化を達成した。
上述のインクジェットLbL法をバイオメディカル分野へ応用し、ポリ乳酸（PLA）の鏡像異性体であるPLLAとPDLAからなる会合体、および薬物徐放担体としてのPLLA/PDLA/薬物からなる複合体の作製法を開発した。
一方ナノ粒子の化学修飾および表面被覆粒子について成果が得られている。例えば、ボロン酸を表面修飾した疎水化γ-PGAナノ粒子を用いることで、siRNAキャリア機能を評価した。細胞内還元環境に応答する刺激応答性ユニマーナノ粒子を使って、抗がん剤キャリア機能を評価した。PLA-SCナノ粒子のワクチンキャリア機能を評価し、細胞性免疫を優位的に誘導することが分かった。また、PLA-SCの両末端化学修飾をすることで、生分解性高分子素材の耐熱性を評価した。さらに分子設計から、生体温度付近で応答する感熱応答性生分解性ホモポリマーや表面の親水性に応答して表面成分が変化する素材を創製した。
また、弱いたんぱく質間相互作用を利用した細胞積層化技術を展開した。三次元細胞積層化において、細胞機能に与える影響を調べ、また積層数と生存率の関係を明らかとした。LbL法により覆われた細胞が力学的安定性を増すことを見出し、さらに基礎研究で知見を得たインクジェットLbL法を三次元細胞組織化へ適用した。また、構築された三次元細胞組織を用いて血管新生を報告した。交互浸漬法を用いるアガロースハイドロキシアパタイトゲルでは、すでに臨床研究が実践され、生医学分野への基盤が既に構築された。
以上の状況から、順調に研究が進展していると自己評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の研究内容のうち、基礎研究および応用研究についてはほぼ当初の計画通りに進捗しており、研究期間内には、バイオマテリアルが生医学領域への応用と臨床研究の基盤となる新しい種々のLbL高分子が構築できる見込みである。一方で、問題が生じた以下の内容については、今後の研究計画・方法を以下に記述する。
１．有機溶媒を用いたインクジェットの実験において、吐出口が閉塞する問題が課題となっているが、吐出口の形を変更したり、溶媒を水と相溶するものにして水を添加したりすることで解決が望めるため、研究計画の変更は必要ないと考えている。また、溶媒に水のみを用いる場合では、問題なく実験が達成できている。
２．当初計画していたγ-PGAナノ粒子上にLbL膜を構築する実験について、実験に困難が伴ったため、薬物の内包手法を変更し、相互作用部を有する化合物をナノ粒子成分に化学結合したり、静電相互作用を利用してナノ粒子上に一層のみをコートする実験手法に研究計画の内容を変更した。その結果、当初の目的であるバイオマテリアルの構築を達成しつつある。
３．PVAの水素結合を利用したLbL薄膜を参考にして、コラーゲン積層膜を構築する計画であったが、実験に困難が伴った。そこで、アミド基を多く含有する合成高分子ポリ(N-ビニルアミド)やポリエチレングリコールを利用する研究計画の内容に変更した。これは強度に関して成果が生まれており、得られた成果に基づいて、種々の高分子へ展開する予定である。
４．LbL高分子バイオマテリアルの基礎研究として、様々な形態のマテリアルを構築することを目的として、中空ナノ粒子の融合による中空チューブ形成を考えているが、例えば、PVAを用いたナノカプセルでは調製温度が重要であることが分かってきたので、実験条件を最適化しながら、研究計画は変更せず進める。
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