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2013 Fiscal Year Annual Research Report

関節リウマチを対象としたヒト免疫学の確立

Research Project

Project/Area Number 23229007
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

山本 一彦  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80191394)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡村 僚久  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10528996)
澁谷 美穂子  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20366363)
住友 秀次  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20392996)
庄田 宏文  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20529036)
岩崎 由希子  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30592935)
Project Period (FY) 2011-05-31 – 2016-03-31
Keywordsゲノム / 内科 / 免疫学 / 細胞・組織 / 生体分子
Research Abstract

関節リウマチ(RA)における主要自己抗原BiP蛋白から、リンパ球との共培養で抑制性サイトカインIL-10産生を誘導するペプチドを同定、このペプチドがマウス関節炎モデルで制御性T細胞(Treg)を誘導することを見出した。一方、RA末梢血CD4陽性メモリーT細胞に関して、シングルセル解析と次世代シークエンス(NGS)解析によるT細胞レセプター(TCR)レパトア解析を行い、健常人およびRA患者のメジャークローンを同定し、このクローンが関節にも存在し、Th1細胞型であることを見出した。またRA患者の末梢血のリンパ球をマルチカラーフローサイトメーターで解析した。リウマトイド因子の力価と形質芽球の割合、形質芽球の割合とTh17細胞様濾胞性ヘルパーT(TFH17)細胞の割合の相関があり、この形質芽球とTFH17細胞は未治療のRAでは増加していた。一方、疾患活動指標と相関するのは、CD4陽性CD45RO陽性のメモリーT細胞と、非Th1かつ非Th17細胞様のT細胞集団であった。これらから病期により病態形成に関与するT細胞集団が異なる可能性が示唆された。
RAの疾患関連遺伝子多型については、多民族ゲノムワイドメタ解析をハーバード大学と共同で行い、新たに42のRA感受性遺伝子座を同定した(Okada Y et al. Nature 2014)。疾患関連遺伝子として報告している蛋白のシトルリン化酵素PADI4については、ノックアウトマウスではTh17細胞分化が抑制され、ミエロイド細胞のアポトーシスが亢進し、関節炎の発症が抑制されることを見出した。
ヒトLAG3陽性TregはIL-10, EGR2などマウスLAG3陽性Tregと類似した遺伝子発現プロファイルを示し、B細胞とTFHとの共培養による抗体産生を抑制した。この抑制がB細胞アポトーシスを介しており、細胞接触依存性であることを示した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

国際共同研究により、RAの新たな感受性遺伝子を多数同定することができた。またRAの末梢血のメモリーT細胞のクロナリティを高い信頼性で速やかに解析する手法を確立し、メジャークローンが従来考えられていたよりも高頻度に存在することを明らかとした。並行してマルチカラー解析を行い、今後の解析の対象となるRAの病態に関連するポピュレーションの候補を複数同定することができた。さらにヒトLAG3Tregの機能を明らかとする解析も着実に進行している。これらの進行により、RAの病態をゲノム、適応免疫を担うリンパ球サブセット、免疫応答を抑制するリンパ球サブセットという異なる観点から統合的に解明する基盤が構築されつつあると言える。したがっておおむね順調と考えらえる。

Strategy for Future Research Activity

ゲノムワイド解析で同定された感受性遺伝子の機能を、遺伝子改変マウスなどを用いて詳細に解析してゆく。具体的にはPADI4, FCRL3に加えてCD244の機能の解析を進める。さらに関節に存在するT細胞のクロナリティと末梢血のメモリーT細胞サブセットのクロナリティをNGSとシングルセル解析により比較し、関節炎と関連の強いメモリーT細胞サブセットを同定する。そしてそのメモリーT細胞サブセットと自己抗体価、疾患活動性、治療反応性との関連をデータベース上で解析する。またそのようなメモリーサブセットの遺伝子発現に健常人とRAで差異があるかどうか、NGSによる発現遺伝子解析で検討する。ヒトLAG3TregについてはB細胞を抑制する責任分子を同定し、その分子を軸としてRAにおける免疫寛容破綻のメカニズムにアプローチする。LAG3Tregの発現遺伝子の健常人とRAにおける差異についても解析する。

  • Research Products

    (14 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (5 results) (of which Invited: 5 results)

  • [Journal Article] Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery.2014

    • Author(s)
      Okada Y, et al (97名中96番目),Yamamoto K. and Plenge RM.
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 506 Pages: 376-381

    • DOI

      10.1038/nature12873

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] PAD4 regulates proliferation of multipotent hematopoietic cells by controlling c-myc expression.2013

    • Author(s)
      Nakashima K, Arai1 S, Suzuki A, Nariai Y, Urano T, Nakayama M, Ohara O, Yamamura K, Yamamoto K, Miyazaki T.
    • Journal Title

      Nature Communications.

      Volume: 4 Pages: 1836

    • DOI

      10.1038/ncomms2862

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Egr2 and Egr3 are the unique regulators for systemic autoimmunity.2013

    • Author(s)
      Sumitomo S, Fujio K, Okamura T, Yamamoto K.
    • Journal Title

      JAKSTAT

      Volume: 2 Pages: e23952

    • DOI

      10.4161/jkst.23952

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Alendronate attenuates eosinophilic airway inflammation associated with suppression of Th2 cytokines, Th17 cytokines, and eotaxin-2.2013

    • Author(s)
      Sasaki O, Imamura M, Yamazumi Y, Harada H, Matsumoto T, Okunishi K, Nakagome K, Tanaka R, Akiyama T, Yamamoto K, Dohi M.
    • Journal Title

      J Immunol

      Volume: 191 Pages: 2879-89

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1300460

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transcription factor early growth response 3 is associated with the TGF-β1 expression and the regulatory activity of CD4-positive T cells in vivo.2013

    • Author(s)
      Sumitomo S, Fujio K, Okamura T, Morita K, Ishigaki K, Suzukawa K, Kanaya K, Kondo K, Yamasoba T, Furukawa A, Kitahara N, Shoda H, Shibuya M, Okamoto A, Yamamoto K.
    • Journal Title

      J Immunol

      Volume: 191 Pages: 2351-9

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1202106

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The power Doppler twinkling artefact associated with periarticular calcification induced by intra-articular corticosteroid injection in patients with rheumatoid arthritis.2013

    • Author(s)
      Nagafuchi Y, Sumitomo S, Soroida Y, Kanzaki T, Iwasaki Y, Michishita K, Iwai T, Ikeda H, Fujio K, Yamamoto K.
    • Journal Title

      Ann Rheum Dis

      Volume: 72 Pages: 1267-9

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2012-202897

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] An association analysis of HLA-DRB1 with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis in a Japanese population: effects of *09:01 allele on disease phenotypes.2013

    • Author(s)
      Shimane K, Kochi Y, Suzuki A, Okada Y, Ishii T, Horita T, Saito K, Okamoto A, Nishimoto N, Myouzen K, Kubo M, Hirakata M, Sumida T, Takasaki Y, Yamada R, Nakamura Y, Kamatani N, Yamamoto K.
    • Journal Title

      Rheumatology (Oxford)

      Volume: 52 Pages: 1172-82

    • DOI

      10.1093/rheumatology/kes427

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Egr-2 transcription factor is required for Blimp-1-mediated IL-10 production in IL-27-stimulated CD4+ T cells.2013

    • Author(s)
      Iwasaki Y, Fujio K, Okamura T, Yanai A, Sumitomo S, Shoda H, Tamura T, Yoshida H, Charnay P, Yamamoto K.
    • Journal Title

      Eur J Immunol

      Volume: 43 Pages: 1063-73

    • DOI

      10.1002/eji.201242942

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulatory cell subsets in the control of autoantibody production related to systemic autoimmunity.2013

    • Author(s)
      Fujio K, Okamura T, Sumitomo S, Yamamoto K.
    • Journal Title

      Ann Rheum Dis

      Volume: 72 Pages: Suppl 2

    • DOI

      10.1136/annrheumdis-2012-202341

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] From Genetics to Functional Insights into the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis

    • Author(s)
      山本一彦
    • Organizer
      Advances in Targeted Therapies(招待講演)
    • Place of Presentation
      ニース
    • Invited
  • [Presentation] From Genetics to Functional Insights into the Pathogenesis of Rheumatoid arthritis

    • Author(s)
      山本一彦
    • Organizer
      APLAR(招待講演)
    • Place of Presentation
      バリ
    • Invited
  • [Presentation] Genetics of Rheumatoid Arthritis:Functional insights into the pathogenesis

    • Author(s)
      山本一彦
    • Organizer
      Karolinska大学(招待講演)
    • Place of Presentation
      スウェーデン
    • Invited
  • [Presentation] From Genetics to Functional Insights of Autoimmune Diseases

    • Author(s)
      山本一彦
    • Organizer
      Taiwan Rheumatology Forum(招待講演)
    • Place of Presentation
      台湾
    • Invited
  • [Presentation] Novel Regulatory T cells controlling autoantibody production

    • Author(s)
      山本一彦
    • Organizer
      ACA香港(招待講演)
    • Place of Presentation
      香港
    • Invited

URL: 

Published: 2015-05-28  

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