• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2015 Fiscal Year Annual Research Report

関節リウマチを対象としたヒト免疫学の確立

Research Project

Project/Area Number 23229007
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

山本 一彦  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80191394)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡村 僚久  東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (10528996)
澁谷 美穂子  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20366363)
住友 秀次  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20392996)
庄田 宏文  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20529036)
岩崎 由希子  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (30592935)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2016-03-31
Keywordsゲノム / 内科 / 免疫学 / 組織・細胞 / 生体分子
Outline of Annual Research Achievements

関節リウマチ(RA)における主要自己抗原BiP蛋白から、リンパ球との共培養で抑制性サイトカインIL-10産生を誘導するペプチドを同定、このペプチドがマウス関節炎モデルで制御性T細胞(Treg)を誘導することを見出した。一方、RA末梢血CD4陽性メモリーT細胞に関して、シングルセル解析と次世代シークエンス(NGS)解析によるT細胞レセプター(TCR)レパトア解析を行い、健常人およびRA患者のメジャークローンを同定し、このクローンが関節にも存在し、Th1細胞型であることを見出した。またRA患者の末梢血のリンパ球をマルチカラーフローサイトメーターで解析した。リウマトイド因子の力価と形質芽球の割合、形質芽球の割合とTh17細胞様濾胞性ヘルパーT(TFH17)細胞の割合の相関があり、この形質芽球とTFH17細胞は未治療のRAでは増加していた。一方、疾患活動指標と相関するのは、CD4陽性CD45RO陽性のメモリーT細胞と、非Th1かつ非Th17細胞様のT細胞集団であった。これらから病期により病態形成に関与するT細胞集団が異なる可能性が示唆された。
RAの疾患関連遺伝子多型については、多民族ゲノムワイドメタ解析をハーバード大学と共同で行い、新たに42のRA感受性遺伝子座を同定した(Okada Y et al. Nature 2014)。疾患関連遺伝子として報告している蛋白のシトルリン化酵素PADI4については、ノックアウトマウスではTh17細胞分化が抑制され、ミエロイド細胞のアポトーシスが亢進し、関節炎の発症が抑制されることを見出した。
ヒトLAG3陽性TregはIL-10, EGR2などマウスLAG3陽性Tregと類似した遺伝子発現プロファイルを示し、B細胞とTFHとの共培養による抗体産生を抑制した。この抑制がB細胞アポトーシスを介しており、細胞接触依存性であることを示した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (13 results)

All 2016 2015

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 5 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 5 results)

  • [Journal Article] Immune responses to Mycobacterial heat shock protein 70 accompany self-reactivity to human BiP in rheumatoid arthritis2016

    • Author(s)
      Shoda H, Hanata N, Sumitomo S, Okamura T, Fujio K, Yamamoto K
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 6 Pages: 22486

    • DOI

      10.1038/srep22486.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Therapeutic potential of regulatory cytokines that target B cells2016

    • Author(s)
      Fujio K, Okamura T, Sumitomo S, Yamamoto K.
    • Journal Title

      Int Immunol

      Volume: 28 Pages: 189-195

    • DOI

      10.1093/intimm/dxv069.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Role of TGF-β3 in the regulation of immune responses2015

    • Author(s)
      Okamura T, Morita K, Iwasaki Y, Inoue M, Komai T, Fujio K, Yamamoto K
    • Journal Title

      Clin Exp Rheumatol

      Volume: 33 Pages: S63-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Peptidylarginine deiminase type 4 deficiency reduced arthritis severity in a glucose-6-phosphate isomerase-induced arthritis model2015

    • Author(s)
      Seri Y, Shoda H, Suzuki A, Matsumoto I, Sumida T, Fujio K, Yamamoto K
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 5 Pages: 13041

    • DOI

      10.1038/srep13041.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Quantitative and qualitative characterization of expanded CD4+ T cell clones in rheumatoid arthritis patients.2015

    • Author(s)
      Ishigaki K, Shoda H, Kochi Y, Yasui T, Kadono Y, Tanaka S, Fujio K, Yamamoto K
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 5 Pages: 12937

    • DOI

      10.1038/srep12937.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] A new T-cell activation mode for suboptimal doses of antigen under the full activation of T cells with different specificity2015

    • Author(s)
      Shibuya M, Fujio K, Shoda H, Okamura T, Okamoto A, Sumitomo S, Yamamoto K
    • Journal Title

      Eur J Immunol

      Volume: 45 Pages: 1643-53

    • DOI

      10.1002/eji.201444965.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TGF-beta3-expressing CD4+CD25-LAG3+ regulatory T cells control humoral immune responses2015

    • Author(s)
      Okamura T, Sumitomo S, Morita K, Iwasaki Y, Inoue M, Nakachi S, Komai T, Shoda H, Miyazaki J, Fujio K, Yamamoto K
    • Journal Title

      Nat Communications

      Volume: 6 Pages: 6329

    • DOI

      10.1038/ncomms7329.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Autoantigen BiP-derived HLA-DR4 epitopes differentially recognized by effector and regulatory T cells in rheumatoid arthritis2015

    • Author(s)
      Shoda H, Fujio K, Sakurai K, Ishigaki K, Nagafuchi Y, Shibuya M, Okamura T, Yamamoto K
    • Journal Title

      Arthritis & Rheumatology

      Volume: 67 Pages: 1171-81

    • DOI

      10.1002/art.39054.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Genetics of Rheumatoid Arthritis2016

    • Author(s)
      山本 一彦
    • Organizer
      18th Conference on Advances in Targeted Therapies(ATT)
    • Place of Presentation
      Palma ,Spain
    • Year and Date
      2016-03-18 – 2016-03-18
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Genetics of rheumatic diseases2016

    • Author(s)
      山本 一彦
    • Organizer
      IRA - APLAR COURSE ON RHEUMATOLOGY
    • Place of Presentation
      Jakarta, Indonesia
    • Year and Date
      2016-02-24 – 2016-02-24
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Genetics and Epigenetics of Rheumatoid Arthritis2015

    • Author(s)
      山本 一彦
    • Organizer
      The 17th Asia Pacific League of Associations for Rheumatology Congress
    • Place of Presentation
      Chenna,iIndia
    • Year and Date
      2015-09-06 – 2015-09-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Regulatory T cells in human diseases2015

    • Author(s)
      山本 一彦
    • Organizer
      11th International Congress on Systemic Lupus Erythematosus
    • Place of Presentation
      Vienna,Austria
    • Year and Date
      2015-09-01 – 2015-09-01
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] A novel regulatory T cell subset controlling B cell functions: a combination of therapeutic cytokines2015

    • Author(s)
      山本 一彦
    • Organizer
      7th International Forum on Rheumatoid Arthritis (IFRA)
    • Place of Presentation
      北京,中国
    • Year and Date
      2015-08-29 – 2015-08-29
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2017-01-06  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi