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2015 Fiscal Year Annual Research Report

神経障害性疼痛におけるグリア機能の解明

Research Project

Project/Area Number 23229008
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

井上 和秀  九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80124379)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 齊藤 秀俊  九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90444794)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2016-03-31
Keywords神経障害性疼痛 / アストロサイト / ミクログリア / グリア神経相互作用 / 転写制御因子
Outline of Annual Research Achievements

既に確立している脊髄アストロサイト特異的遺伝子導入法を用いて、脊髄アストロサイトに恒常的活性化型STAT3を遺伝子導入したところ、アロディニアが誘発された。昨年度までの結果と併せて、低侵襲的な脊髄後角への遺伝子導入法の有用性を示した。
次に、in vivoにおいて脊髄後角アストロサイトの機能制御を可能とする系の確立を試みた。アストロサイトの活動制御に重要であるとされる細胞内Ca2+濃度の制御を目的として、Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD)の1種であるhM3D遺伝子を搭載したベクターを作製し、マウスへ投与した。急性単離脊髄スライスを用いた検討から、hM3Dのアゴニスト処置時にアストロサイト細胞内Ca2+濃度の増加が観察され、機能的発現を確認した。そこで、このマウスを用いて脊髄アストロサイト刺激時において、触・熱・冷・化学刺激に対する応答について検討したところ、熱・冷・化学刺激に対する応答に変化は見られなかったのに対し、興味深いことに触刺激が痛みへと変調し得ることが明らかとなった。また、脊髄アストロサイト刺激条件下において、マウス後肢にAβ線維特異的な電気刺激を行うことにより、脊髄神経細胞においてc-fos陽性細胞数の増加が確認された。以上の結果から、正常時において脊髄後角アストロサイトの様式特異的な感覚情報処理への関与の可能性が示された。
2光子励起顕微鏡を用いた生体イメージング、もしくは組織切片を共焦点顕微鏡で観察する実験系を駆使して、脊髄実質のアストロサイトのカルシウム動態をイメージングしたところ、脊髄後角1,2層のアストロサイトが末梢からの各種侵害刺激に応答しており、この応答にノルアドレナリン作動性神経、α1受容体が関与していることが薬理学的手法を用いた解析から示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (35 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (11 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 6 results) Presentation (22 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Invited: 5 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Purinergic P2Y6 receptors heterodimerize with angiotensin AT1 receptors to promote angiotensin II-induced hypertension.2016

    • Author(s)
      A. Nishimura, C. Sunggip, H. Tozaki-Saitoh, T. Shimauchi, T. Numaga-Tomita, K. Hirano, T. Ide, J.-M.Boeynaems, H.Kurose, M. Tsuda, B. Robaye, K. Inoue, M. Nishida.
    • Journal Title

      Sci. Signal.

      Volume: 19;9(411) Pages: ra7

    • DOI

      doi: 10.1126/scisignal.aac9187.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A new minimally-invasive method for microinjection into the mouse spinal dorsal horn.2015

    • Author(s)
      Kohro Y, Sakaguchi E, Tashima R, Tozaki-Saitoh H, Okano H, Inoue K, Tsuda M
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 5 Pages: 14306

    • DOI

      doi: 10.1038/srep14306.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Transcription factor IRF1 is responsible for IRF8-mediated IL-1β expression in reactive microglia.2015

    • Author(s)
      Masuda T, Iwamoto S, Mikuriya S, Tozaki-Saitoh H, Tamura T, Tsuda M, Inoue K
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci

      Volume: 128(4) Pages: 216-220

    • DOI

      doi: 10.1016/j.jphs.2015.08.002.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] STAT3-dependent reactive astrogliosis in the spinal dorsal horn underlies chronic itch.2015

    • Author(s)
      Shiratori-Hayashi M, Koga K, Tozaki-Saitoh H, Kohro Y, Toyonaga H, Yamaguchi C, Hasegawa A, Nakahara T, Hachisuka J, Akira S, Okano H, Furue M, Inoue K, Tsuda M
    • Journal Title

      Nat Med

      Volume: 21(8) Pages: 927-931

    • DOI

      doi: 10.1038/nm.3912.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Solution structure of the rat P2X4 receptor head domain involved in inhibitory metal binding.2015

    • Author(s)
      Igawa T, Abe Y, Tsuda M, Inoue K, Ueda T
    • Journal Title

      FEBS Lett

      Volume: 589 Pages: 680-686

    • DOI

      doi: 10.1016/j.febslet.2015.01.034.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Neuron-microglia interaction by purinergic signaling in neuropathic pain following neurodegeneration.2015

    • Author(s)
      Tsuda M, Inoue K
    • Journal Title

      Neuropharmacology

      Volume: pii: S0028-3908(15)30087-3 Pages: 1-6

    • DOI

      doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.08.042.

    • Open Access
  • [Journal Article] P2Y 受容体(ATP 受容体)の種類2015

    • Author(s)
      齊藤秀俊、津田誠、井上和秀
    • Journal Title

      Clinical Neuroscience

      Volume: 33(5) Pages: 494-495

  • [Journal Article] P2Y 受容体(ATP 受容体)の生理的および薬理的作用2015

    • Author(s)
      齊藤秀俊,津田誠,井上和秀
    • Journal Title

      Clinical Neurosci

      Volume: 33(6) Pages: 614-615

  • [Journal Article] P2Y受容体(ATP 受容体)関連分子をターゲットとした臨床応用2015

    • Author(s)
      齊藤秀俊,津田誠,井上和秀
    • Journal Title

      Clinical Neurosci

      Volume: 33(7) Pages: 732-733

  • [Journal Article] 慢性痛とグリア細胞2015

    • Author(s)
      齊藤秀俊,津田誠,井上和秀
    • Journal Title

      Clinical Neurosci

      Volume: 33(8) Pages: 860-861

  • [Journal Article] 脳内ミクログリアの活性化と疼痛発症のメカニズム。2015

    • Author(s)
      井上和秀
    • Journal Title

      炎症と免疫

      Volume: 23 Pages: 256-261

  • [Presentation] 神経障害性疼痛におけるP2X4受容体陽性ミクログリアの役割2016

    • Author(s)
      津田誠、井上和秀
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [Presentation] 脊髄後角におけるSTAT3依存的なアストロサイト活性化は痒みの慢性化に関与する2016

    • Author(s)
      白鳥美穂, 古賀啓祐, 齊藤秀俊, 高露雄太, 蜂須賀淳一, 岡野栄之, 古江増隆, 井上和秀, 津田誠
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [Presentation] 光遺伝学的手法を用いた神経障害性疼痛モデルにおけるアロディニアの新規評価法2016

    • Author(s)
      田島 諒一、古賀 啓祐、高露 雄太、八尾 寛、井上 和秀、古江 秀昌、津田 誠
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-09 – 2016-03-11
  • [Presentation] 脊髄アストロサイトの活動変化は感覚情報を様式特異的に変調させる2016

    • Author(s)
      高露雄太, 桂木龍一, 岡嵩晃, 田島諒一, 齊藤秀俊, 井上和秀, 津田誠
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-09 – 2016-03-11
  • [Presentation] VGAT陽性脊髄後角抑制性介在ニューロンの抑制によって自発通関連行動が誘発される2016

    • Author(s)
      古賀啓祐、兼久賢章、齊藤秀俊、古江秀昌、津田誠
    • Organizer
      第89回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-09 – 2016-03-11
  • [Presentation] Purinergic Regulation of Microglia in Neuropathic Pain2016

    • Author(s)
      Kazuhide Inoue
    • Organizer
      Keystone Symposia Conference Purinergic Signaling
    • Place of Presentation
      Vancouver, Canada
    • Year and Date
      2016-01-28
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 光遺伝学的手法による神経障害性アロディニアの新たな評価法2015

    • Author(s)
      田島 諒一、古賀 啓祐、高露 雄太、八尾 寛、井上 和秀、古江 秀昌、津田 誠
    • Organizer
      平成27年度生理研研究会
    • Place of Presentation
      岡崎
    • Year and Date
      2015-12-18
  • [Presentation] 光遺伝学的手法による神経障害性アロディニアの新規評価法2015

    • Author(s)
      田島 諒一、古賀 啓祐、高露 雄太、八尾 寛、井上 和秀、古江 秀昌、津田 誠
    • Organizer
      第68回日本薬理学会西南部会
    • Place of Presentation
      下関
    • Year and Date
      2015-11-21
  • [Presentation] The role of microglia in neuropathic pain mechanism.2015

    • Author(s)
      Kazuhide Inoue.
    • Organizer
      NEA_ASIAHORCsシンポジウム
    • Place of Presentation
      沖縄
    • Year and Date
      2015-11-10
  • [Presentation] Onset Mechanisms of Neuropathic Pain.2015

    • Author(s)
      Kazuhide Inoue
    • Organizer
      第63回国際歯科研究学会日本部会(JADR)学術大会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2015-10-30
  • [Presentation] STAT3-dependent reactive astrocytes in the spinal dorsal horn contribute to the maintenance of chronic itch in mice2015

    • Author(s)
      Miho Shiratori-Hayashi, Keisuke Koga, Hidetoshi Tozaki-Saitoh, Yuta Kohro, Junichi Hachisuka, Hideyuki Okano, Masutaka Furue, Kazuhide Inoue, Makoto Tsuda
    • Organizer
      Neuroscience 2015
    • Place of Presentation
      Chicago
    • Year and Date
      2015-10-17 – 2015-10-21
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Astrocytic lipocalin-2 in the spinal dorsal horn is required for chronic itch2015

    • Author(s)
      Miho Shiratori-Hayashi, Hidetoshi Tozaki-Saitoh, Yuta Kohro, Takeshi Nakahara, Junichi Hachisuka, Masutaka Furue, Kazuhide Inoue, Makoto Tsuda
    • Organizer
      8th World Congress on Itch
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      2015-09-27 – 2015-09-29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] P2X3R-positive sensory neurons are involved in itch sensation through a pathway involving GRP receptors2015

    • Author(s)
      Honami Toyonaga, Miho Shiratori-Hayashi, Tsugunobu Andoh, Yasushi Kuraishi, Kazuhide Inoue, Makoto Tsuda
    • Organizer
      8th World Congress on Itch
    • Place of Presentation
      奈良
    • Year and Date
      2015-09-27 – 2015-09-29
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Essential role for STAT3-dependent reactive astrocytes in maintenance of chronic itch2015

    • Author(s)
      Miho Shiratori-Hayashi, Keisuke Koga, Hidetoshi Tozaki-Saitoh, Yuta Kohro, Junichi Hachisuka, Hideyuki Okano, Masutaka Furue, Kazuhide Inoue, Makoto Tsuda
    • Organizer
      第58回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      大宮(さいたま)
    • Year and Date
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [Presentation] In vivo Ca2+ imaging reveals that spinal astrocytes respond to nociceptor stimulation2015

    • Author(s)
      松田烈士, 齊藤秀俊, 御子柴克彦, 井上和秀, 津田誠
    • Organizer
      第58回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      大宮(さいたま)
    • Year and Date
      2015-09-11 – 2015-09-13
  • [Presentation] Microglial transcription factors and neuropathic pain2015

    • Author(s)
      Makoto Tsuda, Takahiro Masuda, Hidetoshi Tozaki-Saitoh, Kazuhide Inoue
    • Organizer
      第58回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      大宮(さいたま)
    • Year and Date
      2015-09-11 – 2015-09-13
    • Invited
  • [Presentation] P2X4 of microglia in neuropathic pain.2015

    • Author(s)
      Kazuhide Inoue
    • Organizer
      Purine 2015
    • Place of Presentation
      Hamburg
    • Year and Date
      2015-07-25
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 神経障害性疼痛に関与するミクログリア分子群の発現制御2015

    • Author(s)
      井上和秀
    • Organizer
      日本ペインクリニック学会第49回大会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2015-07-24
    • Invited
  • [Presentation] 神経障害性疼痛の治療薬開発を目指したATP受容体を標的とする創薬シーズの探索2015

    • Author(s)
      山下 智大 ,張 佳明,津田 誠,増田 隆博 ,齊藤 秀俊,井上 和秀
    • Organizer
      医療薬学フォーラム2015/第23回クリニカルファーマシーシンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋(名古屋国際会議場)
    • Year and Date
      2015-07-04 – 2015-07-05
  • [Presentation] 神経損傷後の一次求心性神経Aβ線維を介する疼痛関連行動:光遺伝学的アプローチを用いた神経障害性疼痛の新しい評価法2015

    • Author(s)
      田島諒一、古賀啓祐、山本将大、樋口瞳、高露雄太、八尾寛、井上和秀、古江秀昌、津田誠
    • Organizer
      第37回日本疼痛学会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2015-07-03 – 2015-07-04
  • [Presentation] 神経障害性疼痛に関与するミクログリア分子群の発現制御2015

    • Author(s)
      井上和秀
    • Organizer
      第37回日本疼痛学会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2015-07-03 – 2015-07-04
    • Invited
  • [Presentation] Spinal glial cells and chronic pain2015

    • Author(s)
      Makoto Tsuda, Kazuhide Inoue
    • Organizer
      2015 Cold Spring Harbor Asia Conference
    • Place of Presentation
      Suzhou, China
    • Year and Date
      2015-06-22 – 2015-06-26
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 九州大学大学院薬学研究院薬理学分野

    • URL

      http://yakkou.phar.kyushu-u.ac.jp/

  • [Remarks] 九州大学大学院薬学研究院ライフイノベーション分野

    • URL

      http://life-innov.phar.kyushu-u.ac.jp/

URL: 

Published: 2017-01-06  

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