2013 Fiscal Year Annual Research Report
筋萎縮性側索硬化症とＴＤＰ－４３：スプライシング異常の発見からその病態の解明へ
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23240049
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
高橋 均 新潟大学, 脳研究所, 教授 (90206839)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小野寺 理 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20303167)
豊島 靖子 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (20334675)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 脳神経疾患 / 神経病理学 / 神経変性疾患 / 筋萎縮性側索硬化症 / TDP-43 |
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| Research Abstract |
本研究はALSの分子病態を解明するために6項目の検討事項を設けて研究にあたった。以下、各項目ごとに述べる。1)神経系におけるTDP-43 スプライシングバリアントの解析については、患者脊髄由来cDNAを検討し、TDP-43スプライシングバリアントの検討を行い、そのTDP-43封入体との関連を明らかとした。2) TDP-43のスプライシングを制御する因子の検討については、TDP-43エクソン6のミニジーンを作製し、TDP-43 ｍRNAに結合する複数のスプライシング因子存在、非存在下でのスプライシングを検証し、TDP-43のスプライシング管理機構を明らかとした。3) ALS10変異がTDP-43スプライシングに与える影響の検討については、一部のALS10変異によって自己のスプライシングが影響をうけるという知見を得た4) TDP-43スプライシングバリアントの蛋白質特性の検討については、本バリアントが易凝集性を持つことを示した。5) TDP-43により制御されるSKAR、U12依存性遺伝子産物のスプライシング異常の検討については、我々はTDP-43の喪失によりスプライシング異常がおこる遺伝子としてSKARを単離した。さらに、今までの解析でALS患者では、核内小体であるCajal小体(CB)が減少していること、同部で成熟が促進されるsnRNAのうちU12 snRNAの減少が認められることを免疫組織化学的、分子生物学的に明かにした。(6) 家族性ALSの原因遺伝子の同定については、孤発性と同一の病理組織及びTDP-43免染所見を示す家族性ALSの2家系3剖検例の一家系からC9ORF72のG4C2リピートの異常伸張を、本邦で初めて見出した。当初の6項目の検討事案について、それぞれ成果を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Japanese amyotrophic lateral sclersois patients with GGGGCC hexanucleotide repeat expansion in C90RF72.2013
Author(s)
Konno T, Shiga A, Tsujino A, Sugai A, Kato T, Kanai K, Yokoseki A, Eguchi H, Kuwabara S, Nishizawa M, Takahashi H, Onodera O
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry
Volume: 84
Pages: 398-401
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] ITIH4 and Gpx3 are potential biomarker for amyotrophic lateral sclerosis.2013
Author(s)
Tanaka H, Shimazawa M, Takata M, Kaneko H, Tsuruma K, Ikeda T, Warita H, Aoki M, Yamada M, Takahashi H, Hozumi I, Minatsu H, Inuzuka T, Hara H
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Journal Title
J Neurol
Volume: 260
Pages: 1782-1797
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Transportin 1 accumulates in FUS inclusions in adult-onset ALS without FUS mutation.2013
Author(s)
Takeuchi R, Toyoshima Y, Tada M, Shiga A, Tanaka H, Shimohata M, Kimura K, Morita T, Kakita A, Nishizawa M, Takahashi H
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Journal Title
Neuropathol Appl Neurobiol
Volume: 39
Pages: 580-584
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Sporadic ALS with compound heterozygous mutation in the SQSTM1 gene.2013
Author(s)
Shimizu H, Toyoshima Y, Shiga A, Yokoseki A, Arakawa K, Sekine Y, Shimohata T, Ikeuchi T, Nishizawa M, Kakita A, Onodera O, Takahashi H
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Journal Title
Acta Neuropathol
Volume: 126
Pages: 453-459
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Decreased number of Gemini of coiled bodies and U12 snRNA level in amyotrophic lateral sclerosis.2013
Author(s)
Ishihara T, Ariizumi Y, Shiga A, Kato T, Tan C-F, Sato T, Miki Y, Yokoo M, Fujino T, Koyama A, Yokoseki A, Nishizawa M, Kakita A, Takahashi H, Onodera O
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Journal Title
Hum Mol Genet
Volume: 22
Pages: 4136-4147
DOI
Peer Reviewed
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