エストロゲンによる社会行動制御の神経機構

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23240057
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 小川 園子 筑波大学, 人間系, 教授 (50396610)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 西森 克彦 東北大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (10164609) ; 坂本 敏郎 京都橘大学, 健康科学部, 准教授 (40321765) ; 塚原 伸治 埼玉大学, 理工学研究科, 准教授 (90318824) ; 坂本 浩隆 岡山大学, 自然科学研究科, 准教授 (20363971)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: エストロゲン受容体 / 性差 / 社会認知 / 情動性 / 攻撃行動 / 扁桃体 / 視床下部

Research Abstract

１）成体雄マウスの性行動、攻撃行動の表出において、思春期に上昇するテストステロンが重要な役割を果たしていることが知られているが、本年度の研究により、その脳内メカニズムの一端が明らかとなった。すなわち、思春期前に内側扁桃体においてのみ、エストロゲン受容体アルファの遺伝子発現をRNA干渉法により抑制すると、成体になってからの性行動と攻撃行動のレベルが大きく低下した。従って、情動性や社会認知に中心的役割を果たしている扁桃体が思春期にテストステロンの作用により正常に発達することが、後の社会行動の表出に不可欠であり、その基盤には、テストステロンがエストラジオールに変換され（芳香化）、エストロゲン受容体アルファを介して働くことが重要であると結論された。
２）エストロゲンによる社会行動制御に果たすエストロゲン受容体ベータの役割について、様々な視点からの解析を行った。なかでも、未知の他個体と初めて出会う場面での不安様行動の亢進にエストロゲン受容体ベータが関与していることが明らかとなった。また、現在、エストロゲン受容体ベータを標識したトランスジェニックマウスおよびエストロゲン受容体ベータを検出する抗体の作製を進め、今後の解析にむけての基盤を整備した。
３）エストロゲンが結合したエストロゲン受容体は転写制御因子として働くことが知られているが、社会行動調節に関与する可能性のある転写制御産物の同定を試みた。内側視索前野でエストロゲン受容体アルファの遺伝子発現を抑制すると雄の性行動の低下が見られるが、その基盤には神経型一酸化窒素合成酵素（nNOS）の低下がある可能性を見出した。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

一部に解析中で、結果がまとまっていない実験があるものの、予定していた実験は順調に推進することができた。加えて、国内の研究分担者との協力により、エストロゲンによる社会行動の制御の基盤となる神経組織学研究を推進し、２編の原著論文（Matsuda et al.およびIwakura et al.)の発表を行うことができた。また、当初の計画にはなかったが、研究の推進によりその必要性が再認識されたエストロゲン受容体ベータを標識したTgマウスと抗体の作製についても、新たに研究分担者を加えることにより、大きく進展した。さらに、海外研究協力者との共同研究も当初の計画以上の速さで進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

25年度にも引き続き、24年度までに確立・改良した社会行動テストバッテリーを、脳内でのステロイドホルモン 作用を操作したマウスに適用し、行動解析(小川、坂本敏郎)と 神経組織解析(小川、塚原)を平行して行うこと により、エストロゲンによる社会行動の制御にどのように関わっているかについて、明らかにしていく。
1) 24年度の研究の結果、思春期に急激に増加するテストステロンが、内側扁桃体のエストロゲン受容体 (ER)-a を介して、成熟期以降の性、攻撃などの社会行動の発現に対して形成作用を持つことが明らかとなった。25年度 には、脳部位特異的にER-aの発現を操作したマウスでの神経組織学的解析を進めることにより、思春期テストス テロンの形成作用の脳内機構の解明を目指す。
2) 社会行動表出の基盤となる個体認知や選好性にも、内側扁桃体のERが関与しているのかについて、ERサブタ イプ(ER-a vs ER-b)の同定も含めた解析を進める。
3) 24年度に作製に着手したER-b標 識Tgマウス(坂本浩隆)を用いて、社会行動制御に果たすER-bの役割とその脳 内作用機序に関する解析を進める。特に、エストロゲンがER-bを介して脳内オキシトシン系に働くことによって 、社会的認知機能をコントロールしている可能性について、オキシトシン関連遺伝子改変マウス(西森)を用い た海馬の神経新生の解析を進める(Z.-X.Wang博士との共同研究)。

Research Products

• [Journal Article] Visualization of oestrogen receptorα-positive neurons in transgenic mice expressing GFP under the control of the oestrogen receptor α promoter. (2013)
  • Author(s): Matsuda, K., Yanagisawa, M., Sano, K., Ochiai, I., Musatov, S., Okoshi, K., Tsukahara, S., Ogawa, S., and Kawata, M.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience Volume: 38 Pages: 2242-2249
  • DOI: 10.1111/ejn.12227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Collapsin response mediator protein 4 affects the number of tyrosine hydroxylase-immunoreactive neurons in the sexually dimorphic nucleus in female mice. (2013)
  • Author(s): Iwakura, T., Sakoh, N., Tsutiya, A., Yamashita, N., Ohtani, A., Tsuda, M.C., Ogawa, S., Tsukahara, S., Nishihara, M., Shiga, T., Goshima, Y., Kato, T., and Ohtani-Kaneko, R.
  • Journal Title: Developmental Neurobiology Volume: 237 Pages: 502-517
  • DOI: 10.1002/dneu.22076
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of neurite outgrowth and alteration of cytoskeletal gene expression by sodium arsenite. (2013)
  • Author(s): Kyaw Htet Aung, Kurihara R, Nakashima S, Maekawa F, Nohara K, Kobayashi T & Tsukahara S
  • Journal Title: Neurotoxicology Volume: 34 Pages: 226-235
  • DOI: 10.1016/j.neuro.2012.09.008
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional, anatomical, and neurochemical differentiation of medial preoptic area subregions in relation to maternal behavior in the mouse. (2013)
  • Author(s): Tsuneoka,Y., Maruyama,T., Yoshida,S, Nishimori,K., Kato,T, Numan,M., Kuroda O.,K.
  • Journal Title: Journal of Comparative Neurology Volume: 521 Pages: 1633-1663
  • DOI: 10.1002/cne.23251
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential effects of site-specific knockdown of estrogen receptor α in the medial amygdala, medial preotic area, and ventromedial nucleus of the hypothalamus on the sexual and aggressive behavior of male mice. (2013)
  • Author(s): Sano, K., Tsuda, M.C., Musatov, S., Sakamoto, T., and Ogawa, S.
  • Journal Title: European Journal of Neuroscience. Volume: 37 Pages: 1308-1319
  • DOI: European Journal of Neuroscience.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Loss of neuronal ERα abolishes sexual and aggressive behaviors in male mice. (2013)
  • Author(s): Sano, K., Vasudevan, N., Nagata, K., Nakata, M., Uchimura, T., Xiao, K., Tsuda, M.C., and Ogawa, S.
  • Journal Title: Tsukuba Psychological Research Volume: 45 Pages: 1-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 母親攻撃行動の神経内分泌基盤に関する研究の動向 (2013)
  • Author(s): 永田 知代・小川 園子
  • Journal Title: 筑波大学心理学研究 Volume: 45 Pages: 11-19
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deep cerebellar nuclei play an important role in two-tone discrimination on delay eyeblink conditioning in C57BL/6 mice. (2013)
  • Author(s): Sakamoto, T., and Endo, S.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8 Pages: e59880
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0059880
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Estradiol acts via estrogen receptors alpha and beta on pathways important for synaptic plasticity in the mouse hippocampal formation. (2012)
  • Author(s): Spencer-Segal, J.L., Tsuda, M.C., Mattei, L., Waters, E.M., Romeo, R.D., Milner, T.A., McEwen, B.S., and Ogawa, S.
  • Journal Title: Neuroscience Volume: 202 Pages: 131-146
  • DOI: doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.11.035
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles for estrogen receptor beta in adult brain function. (2012)
  • Author(s): Handa, R.J., Ogawa, S., Wang, J.M., and Herbison, A.E.
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 24 Pages: 160-173
  • DOI: doi: 10.1111/j.1365-2826.2011.02206.x.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of the estrogen receptor α in the medial preoptic area in sexual incentive motivation, proceptivity and receptivity, anxiety, and wheel running in female rats. (2012)
  • Author(s): Spiteri, T., Ogawa, S., Musatov, S., Pfaff, D.W., and Agmo, A.
  • Journal Title: Behavioural Brain Research Volume: 230 Pages: 11-20
  • DOI: doi: 10.1016/j.bbr.2012.01.048.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-lasting consequences of neonatal maternal separation on social behaviors in ovariectomized female mice. (2012)
  • Author(s): Tsuda, M.C. and Ogawa, S.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 7 Pages: e33028
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0033028.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mice heterozygous for the oxytocin receptor gene (Oxtr(+/-)) show impaired social behaviour but not increased aggression or cognitive inflexibility: evidence of a selective haploinsufficiency gene effect. (2012)
  • Author(s): Sala, M., Braida, D., Donzelli, A., Martucci, R., Busnelli, M., Bulgheroni, E., Rubino, T., Parolaro, D., Nishimori, K., and Chini, B.
  • Journal Title: Journal of Neuroendocrinology Volume: 25 Pages: 107-118
  • DOI: doi: 10.1111/j.1365-2826.2012.02385.x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Differential mRNA expression of neuroimmune markers in the hippocampus of infant mice following toluene exposure during brain developmental period. (2012)
  • Author(s): Tin-Tin-Win-Shwe, Kunugita, N., Yoshida, Y., Nakajima, D., Tsukahara, S., and Fujimaki, H.
  • Journal Title: Journal of Applied Toxicology Volume: 32 Pages: 126-134
  • DOI: doi: 10.1002/jat.1643.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of postnatalapoptosis on sex difference in number of cells generated during late fetal period in the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area in rats. (2012)
  • Author(s): Kato, Y., Nakashima, S., Maekawa, F., and Tsukahara, S.
  • Journal Title: Neuroscience Letters Volume: 516 Pages: 290-295
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2012.04.017.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Three-dimensional evaluation of the spinal local neural network revealed by the high-voltage electron microscopy: a double immunohistochemical study. (2012)
  • Author(s): Oti, T., Satoh, K., Saito, K., Murata, K., Kawata, M., Sakamoto, T., and Sakamoto H.
  • Journal Title: Histochemistry and Cell Biology Volume: 138 Pages: 693-697
  • DOI: doi: 10.1007/s00418-012-0976-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Immunohistochemical analysis of effects of estrogen on intraarticular neurogenic inflammation in a rat anterior cruciate ligament transection model of osteoarthritis. (2012)
  • Author(s): Yoshida, A., Morihara, T., Matsuda, K.-I., Sakamoto, H., Arai, Y., Kida, Y., Kawata, M., and Kubo, T.
  • Journal Title: Connective Tissue Research Volume: 53 Pages: 197-206
  • DOI: doi: 10.3109/03008207.2011.628059
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Neuroendocrine Basis of Sex Differences in Social and Emotional Behavior. (2013)
  • Author(s): 小川 園子
  • Organizer: 第90回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 東京，タワーホール船堀
  • Year and Date: 20130327-20130329
  • Invited
• [Presentation] Pubertal activation of estrogen receptor α in the medial amygdala is essential for the expression of social behavior in adult male mice. (2013)
  • Author(s): Sano, K., Tsuda, M.C., Musatov, S., Sakamoto, T., and Ogawa, S.
  • Organizer: 第90回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 東京、タワーホール船堀
  • Year and Date: 20130327-20130329
• [Presentation] Effects of site-specific knockdown of estrogen receptor α or β in the medial amygdala on social preference in male mice. (2013)
  • Author(s): Nakata, M., Sano, K., Musatov, S., and Ogawa, S.
  • Organizer: 第90回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 東京、タワーホール船堀
  • Year and Date: 20130327-20130329
• [Presentation] Life-Long Action of Steroid Hormones on Social Bonding. (2013)
  • Author(s): Sonoko Ogawa
  • Organizer: Symposium on "New Animal Models for Social Neuroscience",
  • Place of Presentation: 岡崎、基礎生物学研究所
  • Year and Date: 20130124-20130124
  • Invited
• [Presentation] Neuroendocrine Regulation of Social and Anxiety-Related Behaviour. (2012)
  • Author(s): Sonoko Ogawa
  • Organizer: The 3rd International Neuroscience Symposium in Malaysia
  • Place of Presentation: マレーシア、モナシュー大学
  • Year and Date: 20121129-20121130
  • Invited
• [Presentation] ERαプロモーター制御下にGFPを発現する神経細胞におけるアデノ随伴ウィルスを用いたERα発現抑制. (2012)
  • Author(s): 松田賢一、柳沢美歩、佐野一広、Sergei Musatov、塚原伸治、小川園子、河田光 博
  • Organizer: 第39回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州、北九州国際会議場
  • Year and Date: 20120928-20120929
• [Presentation] マウスの分界条床核と前腹側脳室周囲核の性差形成に関与する性ステロイドの作用機構. (2012)
  • Author(s): 栗原良平、津田夢芽子、大越幸太、仲田真理子、Kyaw Hete Aung、中西剛、戸田勝巳、小川園子、塚原伸治
  • Organizer: 第39回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州、北九州国際会議場
  • Year and Date: 20120928-20120929
• [Presentation] マウスの視索前野におけるERα発現細胞の性差. (2012)
  • Author(s): 大越幸太、松田賢一、伊藤宙土、河田光博、塚原伸治
  • Organizer: 第39回日本神経内分泌学会学術集会
  • Place of Presentation: 北九州、北九州国際会議場
  • Year and Date: 20120928-20120929
• [Presentation] Neurobehavioral mechanism of affiliative behavior and cooperation: prospects for translational advances for psychiatric disorders. (2012)
  • Author(s): 小川 園子
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120918-20120921
  • Invited
• [Presentation] Role of estrogen receptor β in the dose-dependent regulation of social anxiety by estrogen in female mice. (2012)
  • Author(s): Murata, Y., Sagoshi, S., Tsukahara, S., Sakamoto, T., and Ogawa, S.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] Differential effects of site-specific knockdown of estrogen receptor α in three brain regions on the social behaviors of male mice. (2012)
  • Author(s): Sano, K., Tsuda, M.C., Musatov, S., Sakamoto, T., and Ogawa, S.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] Effects of prenatal exposure to bisphenol A and diethylstilbestrol on social behavior in C57BL/6J mice. (2012)
  • Author(s): Ogawa, S., Takeuchi, K., and Sakamoto, T.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] Postpartum and testosterone-inducible aggressive behavior in female mice selectively bred for male aggression. (2012)
  • Author(s): Nagata, K., Sakamoto, T., and Ogawa, S.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] Social experience during pubertal period influences development of socio-emotional behavior in male estrogen receptor β. (2012)
  • Author(s): Yamaguchi, N., Mizushiri, A., Sagoshi, S., Nagata, K., Tsuda, M.C., and Ogawa, S.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] Effects of repeated exposure to social stimuli in social recognition in oxytocin receptor knockout male mice. (2012)
  • Author(s): Sagoshi, S., Tsuda, M.C., Nishimori, K., Sakamoto, T., and Ogawa, S.
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] 雌ラット新生期中隔破壊は新生期エストロゲン投与による行動の脱雌性化を阻止するが無排卵症候群は阻止しない. (2012)
  • Author(s): 金谷萌子、塚原伸治、山内兄人
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] 雄ラットの視索前野性的二型核のスパインは射精経験によって減少する. (2012)
  • Author(s): 中島静香、阿部雄太、塚原伸治
  • Organizer: 第35回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120918-20120921
• [Presentation] マウスの性的二型核の周生期エストロゲンに対する応答性 (2012)
  • Author(s): 栗原良平、津田夢芽子、大越幸太、仲田真理子、Kyaw Hete Aung、中西剛、小川園子、塚原伸治
  • Organizer: 日本動物学会第83回大会
  • Place of Presentation: 大阪、大阪大学
  • Year and Date: 20120913-20120915
• [Presentation] 雄ラットのロードーシス発現に対する新生期中隔破壊効果. (2012)
  • Author(s): 金谷萌子、塚原伸治、山内兄人
  • Organizer: 日本動物学会第83回大会
  • Place of Presentation: 大阪、大阪大学
  • Year and Date: 20120913-20120915
• [Presentation] 脳に働くホルモンと環境要因による情動・社会行動の調節 (2012)
  • Author(s): 小川 園子
  • Organizer: 第30回日本小児心身医学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋、名古屋国際会議場
  • Year and Date: 20120907-20120909
  • Invited
• [Presentation] プロゲストーゲンによる行動調節とその脳内基盤 (2012)
  • Author(s): 小川 園子
  • Organizer: 第１回プロゲストーゲン研究会
  • Place of Presentation: 東京、マンダリンホテル
  • Year and Date: 20120728-20120728
  • Invited
• [Presentation] Neuroendocrine Regulation of Social Behavior. (2012)
  • Author(s): Sonoko Ogawa
  • Organizer: International Neuroscience Symposium 2012
  • Place of Presentation: マレーシア、マレーシア大学
  • Year and Date: 20120723-20120725
  • Invited
• [Presentation] 社会行動の調節を司るホルモンの働き (2012)
  • Author(s): 小川 園子
  • Organizer: 第72回日本動物心理学会大会チュートリアル講演
  • Place of Presentation: 西宮、関西学院大学
  • Year and Date: 20120512-20120513
  • Invited
• [Presentation] マウスの養育行動におよぼすストレスの影響 (2012)
  • Author(s): 冨澤優美・山口奈緒子・永田知代・佐越祥子・津田夢芽子・坂本敏郎・小川園子
  • Organizer: 第72回日本動物心理学会大会
  • Place of Presentation: 西宮、関西学院大学
  • Year and Date: 20120512-20120513
• [Book] 脳神経科学イラストレイテッド (2013)
  • Author(s): 小川園子（真鍋俊也他 編集）
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 羊土社
• [Remarks] 筑波大学行動神経内分泌学研究室
  • URL: http://www.kansei.tsukuba.ac.jp/~ogawalab/