2011 Fiscal Year Annual Research Report
DNA損傷応答シグナルによる早期細胞老化誘導機構の解明
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23240124
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
中西 真 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40217774)
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| Keywords | 癌 / ゲノム / シグナル伝達 / 発現抑制 / 老化 |
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| Research Abstract |
これまで、早期細胞老化が細胞に備わった内在性のガン抑制機構として重要な役割を果たしていると考えられている。しかしながら、老化細胞が如何なる分子機構で細胞周期から逸脱するのか、またその時期はいつか等、基本的な情報についても未だ明確な解答がない。本年は、DNA損傷応答に関与する因子群が如何なる作用により老化細胞の細胞周期逸脱を制御しているのかを中心に解析を行った。解析は理化学研究所宮脇博士が開発したFucciの細胞系を主に用いた。その結果、DNA損傷、ガン遺伝子活性化、酸化ストレス、分裂寿命による細胞老化誘導において、恒久的に細胞増殖を停止する直前の細胞分裂期が起こらず(Mitotic Skipping)、その後G1期に移行して細胞周期から逸脱することが分かった。このMitotic SkippingはチェックポイントキナーゼChk1-Cdc25経路によって制御されるよりは、主にp53-p21経路によりcyclinB-Cdk1活性が抑制されることにより誘導されることが分かった。さらにこのMitotic Skippingには、p53を介した細胞質分裂抑制も関与していることが明らかとなった。しかしながら、老化細胞が恒久的に増殖停止するのにはp53の機能が必須ではなかった。非常に驚くべきことにこれまでRbあるいはp16が老化細胞の誘導に必要な因子として報告されているが、本研究ではRbおよびp16ともにMitotic Skippingおよび老化の誘導に必須なものではなかった。今後Mitotic Skippingに伴う4倍体G1期細胞の性質、あるいはこの細胞に見られるエピジェネティックな特性について解析を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
Fucciの解析系を用いた実験により、これまで知られていなかった老化細胞の誘導に関する新たな知見が得られた。この知見は、今後老化誘導機構の全貌解明に大きな手がかりとなると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
老化細胞について明らかにするためには、その誘導機構と維持機構を分けて考慮する必要があると考えられた。老化誘導機構については、現在の研究を推進することである程度明らかになると考えられる。しかしながら、4倍体G1期細胞の生体内での運命や、これらの細胞におけるゲノム情報の安定性等、今後新たな解析法を用いる必要があると思われる。とりわけ生体内での役割や運命についてはマウス個体を用いた解析を行う必要あると思われ、現在その方法論的戦略を考慮中である。
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[Journal Article] Chk1 phosphorylates the tumour suppressor Mig-6, regulating the activation of EGF signalling2012
Author(s)
Liu N, Matsumoto M, Kitagawa K, Kotake Y, Suzuki S, Shirasawa S, Nakayama KI, Nakanishi M, Niida H, Kitagawa M
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Journal Title
EMBO J
Volume: 31(10)
Pages: 2365-77
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] TANK-binding kinase 1 (TBK1) controls cell survival through PAI-2/serpinB2 and transglutaminase 22012
Author(s)
Delhase M, Kim SY, Lee H, Naiki-Ito A, Chen Y, Ahn ER, Murata K, Kim SJ, Lautsch N, Kobayashi KS, Shirai T, Karin M, Nakanishi M
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci
Volume: 109(4)
Pages: 177-86
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Easy-to-use phylogenetic analysis system for hepatitis B virus infection2011
Author(s)
Sugiyama M, Inui A, Shin-I T, Komatsu H, Mukaide M, Masaki N, Murata K, Ito K, Nakanishi M, Fujisawa T, Mizokami M
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 41(10)
Pages: 936-945
DOI
Peer Reviewed
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