ウイルスによるＲＮＡファクトリーの形成誘導と自然免疫応答

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23249023
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 藤田 尚志 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (10156870)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: ストレス / 感染症 / 免疫学 / ウイルス / インターフェロン / 自然免疫

Research Abstract

各種ウイルスの複製に伴って産生されるウイルス特異的なRNAは細胞質でRIG-I like receptor, RLRによって感知され、抗ウイルス自然免疫応答が誘導される。ウイルスの複製、粒子の構築は細胞質の特定の「場」で起きることが知られているが、どこでRLRがウイルスRNAを認識するかは全く不明であった。我々は、各種ウイルス感染によってRLRが特定の「場」であるRNA/蛋白質凝集体に誘引されること、さらにはウイルスRNAの分解酵素群、RNA代謝制御蛋白質、RNAi関連蛋白質など多くのRNA制御蛋白質群が同様に共局在することを見出した。この凝集体は、酸化、熱などの物理的なストレスによって誘導されるストレス顆粒と共通の構成成分を有することからantiviral Stress Granule (avSG)と命名した。avSGの形成はRLRの活性化、インターフェロン応答に重要であることを明らかにした。一方、多くのウイルスはavSGの誘導を阻害する活性を有しており、インフルエンザAウイルスのNS1はavSGの形成を強く阻害する。またピコルナウイルス属のEMCVとコクサッキ―ウイルスはその3CプロテアーゼがavSG形成に必須な蛋白質であるG3BP1を切断することによって自然免疫応答を阻害していることを明らかにした。またRNAヘリカーゼであるDHX36はavSG形成を直接誘導するキナーゼPKRの活性化に必要な蛋白質であり、avSGに局在することを明らかにした。以上、ウイルス感染細胞ではウイルスRNAによって誘導される複数の応答が誘導され、それは細胞内の特定の場で起きること、更にシグナル伝達によりその場が次々と移って行くことが明らかとなった。すなわちavSGにおけるRLR活性化、ミトコンドリア上のIPS-1アダプターによるTBK-1/IKKe、IKKの活性化、核における抗ウイルス遺伝子群の活性化、という概要を明らかするものである。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] DHX36 Enhances RIG-I Signaling by Facilitating PKR-Mediated Antiviral Stress Granule Formation (2014)
  • Author(s): Yoo, J-S., Takahasi, K., Ng, CS., Ouda, R., Onomoto, K., Yoneyama, M., Lai, J-C., Lattmann, S., Nagamine, Y., Matsui, T., Iwabuchi, K., Kato, H. Fujita, T.
  • Journal Title: PLoS Pathog Volume: 10(3) Pages: e1004012
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1004012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Autoimmune Disorders Associated with Gain of Function of the Intracellular Sensor MDA5 (2014)
  • Author(s): Funabiki M, Kato H, Miyachi M, Toki H, Motegi H, Inoue M, Minowa O, Yoshida A, Deguchi K, Sato H, Ito S, Shiroishi T, Takeyasu K, Noda T and Fujita T
  • Journal Title: Immunity Volume: 40 Pages: 199-212
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Encephalomyocarditis Virus Disrupts Stress Granules, the Critical Platform for Triggering Antiviral Innate Immune Responses (2013)
  • Author(s): Ng C-S, Jogi M, Yoo J-S, Onomoto K, Koike S, Iwasaki T, Yoneyama M, Kato H, Fujita T
  • Journal Title: Journal of Virology Volume: 87 Pages: 9511-9522
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Production of a Dominant-Negative Fragment Due to G3BP1 Cleavage Contributes to the Disruption of Mitochondria-Associated Protective Stress Granules during CVB3 Infection (2013)
  • Author(s): Fung G, Ng C-S, Zhang J, Shi J, Wong J, Piesik P, Han L, Chu F, Jagdeo J, Jan E, Fujita T, Luo H
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 8(11) Pages: e79546
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0079546
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Virus-induced expression of retinoic acid inducible gene-I and melanoma differentiation-associated gene 5 in the cochlear sensory epithelium (2013)
  • Author(s): Hayashi Y, Onomoto K, Narita R, Yoneyama, M, Kato H, Nakagawa T, Ito J, Taura A, Fujita T
  • Journal Title: Microbes and Infection Volume: 15 Pages: 592-598
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Regulation of antiviral innate immunity by RIG-I-like receptors (2014)
  • Author(s): Fujita T.
  • Organizer: The NF-kB system in health and disease, Keystone Symposia
  • Place of Presentation: Keystone USA
  • Year and Date: 20140223-28
• [Presentation] ウイルス感染によるストレス応答と抗ウイルス自然免疫応答の活性化 (2013)
  • Author(s): 藤田 尚志
  • Organizer: 第86回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20130911-20130913
  • Invited
• [Presentation] Size-dependent sensing of viral RNA during antiviral responses (2013)
  • Author(s): Fujita T.
  • Organizer: Positive strand RNA Viruses Keystone Symposia
  • Place of Presentation: Boston USA
  • Year and Date: 20130428-0503