糸球体硬化症の新展開

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23249047
• Research Institution: Tokai University
• Principal Investigator: 市川 家國 東海大学, 医学部, 客員教授 (80317768)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松阪 泰二 東海大学, 医学部, 准教授 (50317749) ; 本島 英 東海大学, 医学部, 講師 (80468636)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ポドサイト / アンジオテンシン / 糸球体硬化症 / 慢性腎臓病 / トランスジェニックマウス / コラーゲン / 性差

Outline of Annual Research Achievements

一部のポドサイトだけをイムノトキシンにより傷害することのできるモデルマウスの解析を集中的におこなった。基底状態では、約40%のポドサイトがイムノトキシン受容体を発現していた。イムノトキシン投与後には、イムノトキシン受容体発現ポドサイトのみならず、イムノトキシン受容体非発現ポドサイトもおくれて傷害され、最終的には全ポドサイトが傷害され、全節性の糸球体硬化症を示した。
この病態の分子機序を解明するために、両タイプのポドサイトをFACSで単離し、遺伝子発現プロフィールを網羅的に解析した。いずれのタイプのポドサイトにおいても、Wt1やVegfa等ポドサイトを特徴づける遺伝子群の減少と、炎症関連遺伝子群の増加等、大規模な遺伝子発現変化が認められた。イムノトキシン受容体発現ポドサイトから非発現ポドサイトへと傷害を伝搬する可能性のある細胞外分子とその受容体を検索し、有力な候補分子を同定した。慢性腎不全の薬剤の標的を見出すためには、これらの候補分子の機能解析が重要であり、今後展開されるべき課題と考えられた。
またイムノトキシン投与後、モデルマウスの雄は進行性の糸球体硬化症を示したのに対して、雌は2週目以降タンパク尿が減少し、組織学的な腎傷害は軽微であった。イムノトキシン受容体を発現するポドサイトの割合には性差がなかった。またイムノトキシン投与後に増加する遺伝子群では、有意にAndrogen反応性遺伝子が濃縮されていた。従って、ポドサイト傷害の細胞間伝搬に性差があることが示唆された。これがヒトの末期腎不全が男性に多い原因である可能性が示唆された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Time-dependent dysregulation of autophagy: implications in aging and mitochondrial homeostasis in the kidney proximal tubule. Autophagy. (2016)
  • Author(s): Yamamoto T, Takabatake Y, Kimura T, Takahashi A, Namba T, Matsuda J, Minami S, Kaimori JY, Matsui I, Kitamura H, Matsusaka T, Niimura F, Yanagita M, Isaka Y, Rakugi H.
  • Journal Title: - Volume: - Pages: -
  • DOI: -
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Possible role for nephron-derived angiotensinogen in angiotensin-II dependent hypertension. (2016)
  • Author(s): Ramkumar N, Stuart D, Calquin M, Wang S, Niimura F, Matsusaka T, Kohan DE.
  • Journal Title: Physiol Rep. Volume: 4・1 Pages: pii: e12675.
  • DOI: 10.14814/phy2.12675.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Mammalian autophagy is essential for hepatic and renal ketogenesis during starvation. (2016)
  • Author(s): Takagi A, Kume S, Kondo M, Nakazawa J, Chin-Kanasaki M, Araki H, Araki S, Koya D, Haneda M, Chano T, Matsusaka T, Nagao K, Adachi Y, Chan L, Maegawa H, Uzu T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 6・6 Pages: 18944
  • DOI: 10.1038/srep18944.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Conditional knockout of Foxc2 gene in kidney: efficient generation of conditional alleles of single-exon gene by double-selection system. (2016)
  • Author(s): Motojima M, Ogiwara S, Matsusaka T, Kim SY, Sagawa N, Abe K, Ohtsuka M.
  • Journal Title: Mamm Genome. Volume: 27・1-2 Pages: 62-9
  • DOI: 10.1007/s00335-015-9610-y.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genome-wide association study of IgA nephropathy using 23 465 microsatellite markers in a Japanese population. (2015)
  • Author(s): Saka S, Hirawa N, Oka A, Yatsu K, Hirukawa T, Yamamoto R, Matsusaka T, Imai E, Narita I, Endoh M, Ichikawa I, Umemura S, Inoko H.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 60・10 Pages: 573-80
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.88.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Erythropoiesis and Blood Pressure Are Regulated via AT1 Receptor by Distinctive Pathways. (2015)
  • Author(s): Kato H, Ishida J, Matsusaka T, Ishimaru T, Tanimoto K, Sugiyama F, Yagami K, Nangaku M, Fukamizu A.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 10・6 Pages: e0129484
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0129484. eCollection 2015.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Podocyte injury-driven lipid peroxidation accelerates the infiltration of glomerular foam cells in focal segmental glomerulosclerosis. (2015)
  • Author(s): Hara S, Kobayashi N, Sakamoto K, Ueno T, Manabe S, Takashima Y, Hamada J, Pastan I, Fukamizu A, Matsusaka T, Nagata M.
  • Journal Title: Am J Pathol. Volume: 185・8 Pages: 2118-31
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.04.007.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Podocyte injury-driven intracapillary plasminogen activator inhibitor type 1 accelerates podocyte loss via uPAR-mediated β1-integrin endocytosis. (2015)
  • Author(s): Kobayashi N, Ueno T, Ohashi K, Yamashita H, Takahashi Y, Sakamoto K, Manabe S, Hara S, Takashima Y, Dan T, Pastan I, Miyata T, Kurihara H, Matsusaka T, Reiser J, Nagata M.
  • Journal Title: Am J Physiol Renal Physiol. Volume: 308・6 Pages: F614-26
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00616.2014.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sirtuin1 Maintains Actin Cytoskeleton by Deacetylation of Cortactin in Injured Podocytes. (2015)
  • Author(s): Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Ohse T, Matsusaka T, Kubota N, Shimizu A, Kadowaki T, Tobe K, Inagi R.
  • Journal Title: J Am Soc Nephrol. Volume: 26・8 Pages: 1939-59
  • DOI: 10.1681/ASN.2014030289.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Ribotagマウスを利用したポドサイト特異的ポリソームｍRNAの解析 (2016)
  • Author(s): 岡部匡裕、松阪泰二、市川家國
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2016-06-07
• [Presentation] 一部のポドサイトのみに傷害を誘導可能な新しいモデルマウスの解析 (2016)
  • Author(s): 岡部匡裕、松阪泰二、市川家國
  • Organizer: 日本腎臓学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2016-06-07
• [Presentation] Comprehensive Polysome Analysis in Injured Podocytes . (2015)
  • Author(s): Masahiro Okabe, Yoichi Miyazaki, Takashi Yokoo, Masafumi Fukagawa, Taiji Matsusaka.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2015
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(USA SanDiego)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Podocyte Injury . (2015)
  • Author(s): Taiji Matsusaka, Fumio Niimura, Akira Nishiyama, Akihiko Saito, Motoko Yanagita, Iekuni Ichikawa.
  • Organizer: ASN Kidney Week 2015
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center(USA SanDiego)
  • Year and Date: 2015-11-03 – 2015-11-08
  • Int'l Joint Research