2012 Fiscal Year Annual Research Report
福山型筋ジストロフィーおよび類縁疾患の分子標的治療と病態解明
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23249049
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
戸田 達史 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30262025)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 福山型筋ジストロフィー / レトロトランスポゾン / ジストログリカノパチー / アンチセンス治療 / フクチン / ポストリン酸構造 |
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| Research Abstract |
αジストログリカン(αDG)は糖鎖修飾構造を介して細胞外マトリックス蛋白であるラミニンやアグリンと結合している。福山型筋ジストロフィー（FCMD）およびその類縁疾患はαDGの糖鎖修飾異常を病態として共有することからαDG異常症と総称される。
近年ラミニンとの結合に重要なαDG糖鎖修飾構造としてO-マンノースの６位炭素からリン酸ジエステル結合を介して分枝する未知の糖鎖修飾構造（ポストリン酸修飾構造）が注目されている。FCMD患者培養筋細胞やLarge変異マウス骨格筋ではαDGのポストリン酸修飾構造が失われており、fukutinやLargeがこの構造の生合成に関与することが報告されている。
今回我々は複数のαDG異常症モデルマウスを用いた生化学的解析によって、fukutin、Largeに加えてFKRPがポストリン酸修飾に関与することを確認した。また一方で、正常野生型マウスにおいても、肺と精巣で発現するαDGにはポストリン酸修飾構造がないこと、マウス精巣組織でfukutin、FKRP、LARGEの発現は正常であることを見出した。ポストリン酸修飾構造にはαDG異常症における病的意義だけでなく、ラミニン結合能の組織特異性を決定するという生理的意義があると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成24年度までの計画として病態解明が進んでおり、おおむね順調に進展している
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| Strategy for Future Research Activity |
アンチセンス療法では、有効なAONの至適化が重要である。毒性が低く、効果の高い核酸配列を探求し標的配列の微調整を行う。2,3塩基をずらすだけで効果が劇的に上がる配列もあるため、標的配列（スプライシング受容部位、供与部位、スプライシングエンハンサー、サイレンサー等）を網羅的に検討する。
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[Journal Article] Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression.2013
Author(s)
Kanagawa M, Yu CC, Ito C, Fukada SI, Hozoji-Inada M, Chiyo T, Kuga A, Matsuo M, Sato K, Yamaguchi M, Ito T, Ohtsuka Y, Katanosaka Y, Miyagoe-Suzuki Y, Naruse K, Kobayashi K, Okada T, Takeda S, Toda T.
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Journal Title
Hum Mol Genet
Volume: 22
Pages: 3003-3015
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel POMGnT1 mutations cause muscle-eye-brain disease in Chinese patients.2013
Author(s)
Jiao H, Manya H, Wang S, Zhang Y, Li X, Xiao J, Yang Y, Kobayashi K, Toda T, Endo T, Wu X, Xiong H.
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Journal Title
Mol Genet Genomics
Volume: 288
Pages: 297-308
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Molecular pathology of Sandhoff disease with p.Arg505Gln in HEXB: application of simulation analysis.2013
Author(s)
Yasui N, Takaoka Y, Nishio H, Nurputra DK, Sekiguchi K, Hamaguchi H, Kowa H, Maeda E, Sugano A, Miura K, Sakaeda T, Kanda F, Toda T.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 58
Pages: 611-617
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Two cohort and three independent anonymous twin projects at the Keio Twin Research Center (KoTReC).2013
Author(s)
Ando J, Fujisawa KK, Shikishima C, Hiraishi K, Nozaki M, Yamagata S, Takahashi Y, Ozaki K, Suzuki K, Deno M, Sasaki S, Toda T, Kobayashi K, Sugimoto Y, Okada M, Kijima N, Ono Y, Yoshimura K, Kakihana S, Maekawa H, Kamakura T, Nonaka K, Kato N, Ooki S.
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Journal Title
Twin Res Hum Genet
Volume: 16
Pages: 202-216
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome-wide DNA methylation and gene expression analyses of monozygotic twins discordant for intelligence levels.2012
Author(s)
Yu CC, Furukawa M, Kobayashi K, Shikishima C, Cha PC, Sese J, Sugawara H, Iwamoto K, Kato T, Ando J, Toda T.
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 7
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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