2013 Fiscal Year Annual Research Report
福山型筋ジストロフィーおよび類縁疾患の分子標的治療と病態解明
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23249049
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
戸田 達史 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30262025)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 福山型筋ジストロフィー / レトロトランスポゾン / ジストログリカノパチー / アンチセンス治療 / フクチン |
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| Research Abstract |
福山型筋ジストロフィ－(FCMD)は、重度の筋ジストロフィ－に脳奇形を伴う常染色体劣性遺伝性神経筋疾患であり、日本に多く、未だ治療法がない。殆どのFCMD患者は、フクチン遺伝子の3’非翻訳領域に約3kbのSVA型レトロトランスポゾンの挿入変異を持つ。我々は近年、FCMDがSVA配列内にある強力なスプライシング受容部位のエクソントラップ機能により、最終エクソンのフクチンをコードする領域内の選択的スプライシング供与部位が活性化されることで発症するスプライシング異常症であることを証明し、アンチセンス核酸を用いたエクソントラップ阻害による根治療法の可能性を示した(Nature 2011)。しかしながらここでの検討では、毒性が危惧される膜透過型モルフォリノ核酸(VMO）を使用していることと、３種類の配列のアンチセンス核酸A3, E3, D5の３種によるカクテル療法であるため、通常より多くの非臨床試験が必要となる可能性が存在した。
今回我々は、このエクソントラップ阻害剤の臨床応用に向けさらに至適薬剤の選択を行った。患者由来細胞を用いてスプライシング阻害活性測定系を再設定し、まず臨床応用が進んでいる2-OメチルRNAを用い、エクソントラップを誘導するスプライシング受容部位・供与部位及びスプライシング促進配列に網羅的にアンチセンス核酸を設計した。スプライシング阻害活性を測定したところ、スプライシング調節部位に設計したアンチセンス核酸で十分なエクソントラップ阻害効果を認めることが判明した。次にその核酸配列をモルフォリノ核酸を用いて合成し、最適化を行い複数の候補配列を見出した。これらの配列をモデルマウス及び患者由来細胞系に投与したところ、正常フクチン蛋白の回復及びαジストログリカンの糖鎖修飾の改善が確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Genetic mutations in adipose triglyceride lipase and myocardial up-regulation of peroxisome proliferated activated receptor-γ in patients with triglyceride deposit cardiomyovasculopathy.2014
Author(s)
Hirano K, Tanaka T, Ikeda Y, Yamaguchi S, Zaima N, Kobayashi K, Suzuki A, Sakata Y, Sakata Y, Kobayashi K, Toda T, Fukushima N, Ishibashi-Ueda H, Tavian D, Nagasaka H, Hui SP, Chiba H, Sawa Y, Hori M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 443
Pages: 574-579
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A case of Bardet-Biedl syndrome complicated with intracranial hypertension in a Japanese child.2014
Author(s)
Saida K, Inaba Y, Hirano M, Satake W, Toda T, Suzuki Y, Sudo A, Noda S, Hidaka Y, Hirabayashi K, Imai H, Kurokawa T, Koike K.
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Journal Title
Brain Dev
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impaired viability of muscle precursor cells in muscular dystrophy with glycosylation defects and amelioration of its severe phenotype by limited gene expression.2013
Author(s)
Kanagawa M, Yu CC, Ito C, Fukada SI, Hozoji-Inada M, Chiyo T, Kuga A, Matsuo M, Sato K, Yamaguchi M, Ito T, Ohtsuka Y, Katanosaka Y, Miyagoe-Suzuki Y, Naruse K, Kobayashi K, Okada T, Takeda S, Toda T.
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Journal Title
Hum Mol Genet
Volume: 22
Pages: 3003-3015
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel POMGnT1 mutations cause muscle-eye-brain disease in Chinese patients.2013
Author(s)
Jiao H, Manya H, Wang S, Zhang Y, Li X, Xiao J, Yang Y, Kobayashi K, Toda T, Endo T, Wu X, Xiong H.
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Journal Title
Mol Genet Genomics
Volume: 288
Pages: 297-308
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Molecular pathology of Sandhoff disease with p.Arg505Gln in HEXB: application of simulation analysis.2013
Author(s)
Yasui N, Takaoka Y, Nishio H, Nurputra DK, Sekiguchi K, Hamaguchi H, Kowa H, Maeda E, Sugano A, Miura K, Sakaeda T, Kanda F, Toda T.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 58
Pages: 611-617
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] YY1 binds to α-synuclein 3'-flanking region SNP and stimulates antisense noncoding RNA expression.2013
Author(s)
Mizuta I, Takafuji K, Ando Y, Satake W, Kanagawa M, Kobayashi K, Nagamori S, Shinohara T, Ito C, Yamamoto M, Hattori N, Murata M, Kanai Y, Murayama S, Nakagawa M, Toda T.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 58
Pages: 711-719
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Plasmablasts as migratory IgG-producing cells in the pathogenesis of neuromyelitis optica.2013
Author(s)
Chihara N, Aranami T, Oki S, Matsuoka T, Nakamura M, Kishida H, Yokoyama K, Kuroiwa Y, Hattori N, Okamoto T, Murata M, Toda T, Miyake S, Yamamura T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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