遺伝・環境要因からみた尿路結石形成機序の統合的解明と新規治療薬の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23249074
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 郡 健二郎 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30122047)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40264733) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40326153) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (80551267) ; 松田 浩一 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90401257)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 尿路結石 / オステオポンチン / 細胞障害 / マクロファージ / メタボリックシンドローム / ゲノムワイド解析

Research Abstract

1. 抗オステオポンチン(OPN)抗体による活性型OPNをターゲットとした分子標的治療薬の開発：尿路結石動物モデルに対する抗OPN抗体投与研究進行中である。
2. 尿細管細胞ミトコンドリア障害による結石形成とその予防法の確立：NIM811の動物モデルにおける効果につき、論文作成した。
3. マクロファージによる結晶貪食作用を応用した結石溶解療法の樹立：マルチプレックス解析装置MagPixでサイトカイン・ケモカインを同時測定し、結石群に特異的な免疫関連マーカーを検出した。今後追試を予定している。
4. アディポサイトカインを用いた脂質ダイナミクス制御による結石予防法の開発：メタボリックシンドロームモデル動物に対し、アディポネクチンによる結石予防効果を示し、論文化した。またin vitro研究として、腎尿細管細胞-脂肪細胞-マクロファージの共培養システムを作成し、メタボリックシンドローム環境における結石形成促進機序を検討し、論文化した。
5. ヒトゲノムワイド解析による新規関連遺伝子の同定と機能解析：これまで明らかにした尿路結石感受性領域の検証を実施し、3箇所(5q35.3, 7p14.3, 13q14.1)について疾患の関連を認め、この成果を論文化した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

各課題とも、順次成果を出しつつある。
ただし当初の計画にあったサル結石モデルについては、結石形成が得られなかったため、基礎研究の成果を用いて、臨床研究への移行を検討している、

Strategy for Future Research Activity

1. 抗オステオポンチン(OPN)抗体による活性型OPNをターゲットとした分子標的治療薬の開発：抗OPN抗体によるマウスでの結石形成抑制は成功した。今後、ヒトにおける臨床研究について計画を進める。
2. 尿細管細胞ミトコンドリア障害による結石形成とその予防法の確立：NIM811のマウス結石抑制効果を証明した。本年はMPTPノックアウトマウスによる結石形成増大の可能性を検証するとともに、ヒト尿中cyclphirine Dの排泄が尿路結石形成リスクと相関するかについて、臨床研究を進める。
3. マクロファージによる結晶貪食作用を応用した結石溶解療法の樹立：昨年に引き続き、患者の尿を用いたマルチプレックス解析装置MagPixで約50種類のサイトカインを同時に測定し、結石軍医特異的な免疫関連マーカーを検出する。本年は血液および分離マクロファージの性質についても検討を加える。
4. アディポサイトカインを用いた脂質ダイナミクス制御による結石予防法の開発：PPAR-γ作動薬の結石予防効果についてラットで証明した。本年はアディポネクチンの投与による結石形成抑制効果を検証するとともに、メタボリックシンドローム環境をモデル化した共培養システム(尿細管-脂肪細胞-マクロファージ)における、結晶付着能を観察する研究を行う。
5. ヒトゲノムワイド解析による新規関連遺伝子の同定と機能解析：ゲノムワイド解析の結果、複数の関連遺伝子候補が検出された。本年は統計学的手法を用いて、リスクアレルを同定すると共に、尿路結石患者から得られたDNAを用いた前向き解析を行っていく。

Research Products

• [Journal Article] Increased crystal-cell interaction in vitro under co-culture of renal tubular cells and adipocytes by in vitro co-culture paracrine systems simulating metabolic syndrome. (2014)
  • Author(s): Ichikawa J, Okada A, Taguchi K, Fujii Y, Zuo L, Niimi K, Hamamoto S, Kubota Y, Umemoto Y, Itoh Y, Yasui T, Kawai N, Tozawa K, Kohri K.
  • Journal Title: Urolithiasis. Volume: 42 Pages: 17-28
  • DOI: 10.1007/s00240-013-0612-5.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long-term follow-up of nephrotoxicity in rats administered both melamine and cyanuric acid. (2014)
  • Author(s): Yasui T, Kobayashi T, Okada A, Hamamoto S, Hirose M, Mizuno K, Kubota Y, Umemoto Y, Kawai N, Tozawa K, Gao B, Kohri K.
  • Journal Title: BMC Res Notes. Volume: 7 Pages: 87
  • DOI: 10.1186/1756-0500-7-87.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Kidney stone formation is positively associated with conventional risk factors for coronary heart disease in Japanese men. (2013)
  • Author(s): Ando R, Nagaya T, Suzuki S, Takahashi H, Kawai M, Okada A, Yasui T, Kubota Y, Umemoto Y, Tozawa K, Kohri K.
  • Journal Title: Journal of urology Volume: 189 Pages: 1340-1346
  • DOI: 10.1016/j.juro.2012.11.045.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Matrix Gla protein is involved in crystal formation in kidney of hyperoxaluric rats. (2013)
  • Author(s): Lu X, Gao B, Yasui T, Li Y, Liu T, Mao X, Hirose M, Wu Y, Yu D, Zhu Q, Kohri K, Xiao C.
  • Journal Title: Kidney Blood Press Res. Volume: 37 Pages: 15-23
  • DOI: 10.1159/000343396.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of adiponectin on kidney crystal formation in metabolic syndrome model mice via inhibition of inflammation and apoptosis. (2013)
  • Author(s): Fujii Y, Okada A, Yasui T, Niimi K, Hamamoto S, Hirose M, Kubota Y, Tozawa K, Hayashi Y, Kohri K.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 8 Pages: e61343
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0061343.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Oxygen nano-bubble water reduces calcium oxalate deposits and tubular cell injury in ethylene glycol-treated rat kidney. (2013)
  • Author(s): Hirose Y, Yasui T, Taguchi K, Fujii Y, Niimi K, Hamamoto S, Okada A, Kubota Y, Kawai N, Itoh Y, Tozawa K, Sasaki S, Kohri K.
  • Journal Title: Urolithiasis. Volume: 41 Pages: 279-294
  • DOI: 10.1007/s00240-013-0576-5.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Interactions between diet and the C161T polymorphisms in the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-γ) gene in prostate cancer risk in Japanese men. (2013)
  • Author(s): Ando Ryosuke, Nagaya Teruo, Suzuki Sadao, Etani Toshiki, Naiki Taku, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Tokudome Shinkan, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] Successful results of endoscopic combined intrarenal surgery against large calculi; simultaneous use of flexible ureteroscopy and mini-percutaneous nephrolithotomy overcame the drawbacks of the monotherapy of percutaneous nephrolithotomy. (2013)
  • Author(s): Hamamoto Shuzo, Yasui Takahiro, Koiwa Satoshi, Isero Tetsuya, Okada Atsushi, Kamiya Hiroyuki, Hashimoto Yoshihiro, Fujita Keiji, Tozawa Keiichi, Iwase Yutaka, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] Development of a novel method for measuring serum oxalate by using a tris(2,2 oe-bipyridyl) ruthenium(II) chemiluminescence analysis system, and its importance for urolithiasis patients. (2013)
  • Author(s): Ito Yasuhiko, Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Zuo Li, Kobayashi Takahiro, Hirose Masahito, Hamamoto Shuzo, Itoh Yasunori, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] Effect of an ultrasonic targeting method for kidney and proximal ureter stones on the success rate of shock wave lithotripsy. (2013)
  • Author(s): Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Ando Ryosuke, Umemoto Yukihiro, Itoh Yasunori, Yasui Takahiro, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro,
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] Association of the loci 5q35.3, 7q14.3, and 13.q14.1 with urolithiasis: A case-control study in the Japanese population, involving genome-wide association study. (2013)
  • Author(s): Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Usami Masayuki, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Sasaki Shoichi, Tozawa Keiichi, Higashi Yoshihito, Sato Yoshikazu, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] Anti-inflammatory M2 macrophages suppress renal crystal formation via a colony stimulating factor-1 dependent pathway in M2-deficient (op/op) mice. (2013)
  • Author(s): Taguchi Kazumi, Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Niimi Kazuhiro, Fujii Yasuhiro, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Umemoto Yukihiro, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] Oxygen nano-bubble water exerts inhibitory effects on kidney stone formation by protecting renal tubular cell injury. (2013)
  • Author(s): Hirose Yasuhiko, Yasui Takahiro, Taguchi Kazumi, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Okada Atsushi, Ito Yasunori, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] Association between nephrolithiasis incidence and nutrition, based on data from Japanese national surveys. (2013)
  • Author(s): 20. Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Zuo Li, Hirose Yasuhiko , Taguchi Kazumi, Kobayashi Takahiro, Hirose Masahito, Ando Ryosuke, Sasaki Shoichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] Elucidation of metabolic syndrome-related paracrine system by co-culturing renal tubular epithelial cells and adipocytes. (2013)
  • Author(s): Fujii Yasuhiro, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Yasui Takahiro, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2013
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center( San Diego, USA)
  • Year and Date: 20130504-20130508
• [Presentation] 腎結石の新規防御法の開発に向けたM-CSF誘導による抗炎症性マクロファージ(M2)の解析 (2013)
  • Author(s): 田口 和己、岡田 淳志、安井 孝周、新美 和寛、濵本 周造、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] ゲノムワイド関連解析による尿路結石の新規遺伝子領域の同定と発症リスク診断法への応用。 (2013)
  • Author(s): 安井 孝周、岡田 淳志、宇佐美 雅之、伊藤 恭典、戸澤 啓一、東 義人、佐藤 嘉一、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] ミトコンドリアcyclophilin Dをターゲットとした尿路結石に対する治療薬の開発とバイオマーカーの確立。 (2013)
  • Author(s): 新美 和寛、安井 孝周、広瀬 真仁、岡田 淳志、伊藤 靖彦、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] 腎結石と慢性腎臓病・心血管疾患リスクに関する臨床疫学研究 (2013)
  • Author(s): 安藤 亮介、水谷 照男、鈴木 貞夫、高橋 英勝、河合 信、岡田 淳志、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] 腎結石の溶解療法の開発に向けたマクロファージによるシュウ酸カルシウム結晶の貪食機序の解明 (2013)
  • Author(s): 岡田 淳志、安井 孝周、田口 和己、藤井 泰普、濵本 周造、伊藤 恭典、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] R2-U1結石に対するESWL成功率における超音波照準の有用性 (2013)
  • Author(s): 岡田 淳志、飯田 啓太郎、田口 和己、藤井 泰普、岩月 正一郎、内木 拓、井村 誠、神沢 英幸、広瀬 真仁、梅本 幸裕、河合 憲康、佐々木 昌一、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] メラミン摂取による結石形成と腎機能障害の発生メカニズムとリスクの解明 (2013)
  • Author(s): 小林 隆宏、宇佐美 雅之、新美 和寛、中根 明宏、秋田 英俊、安藤 亮介、濵本 周造、広瀬 真仁、岡田 淳志、安井 孝周、岡村 武彦、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428
• [Presentation] 酸素ナノバブル水を用いた尿路結石に対する新規予防法の開発。 (2013)
  • Author(s): 廣瀬 泰彦、安井 孝周、新美 和寛、岡田 淳志、飯田 啓太郎、窪田 泰江、河合 憲康、梅本 幸裕、伊藤 恭典、佐々木 昌一、戸澤 啓一、林 祐太郎、郡 健二郎
  • Organizer: 第101回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: さっぽろ芸術文化の館（札幌）
  • Year and Date: 20130425-20130428