遺伝・環境要因からみた尿路結石形成機序の統合的解明と新規治療薬の開発

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23249074
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 郡 健二郎 名古屋市立大学, その他部局等, 学長 (30122047)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 戸澤 啓一 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40264733) ; 安井 孝周 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40326153) ; 岡田 淳志 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70444966) ; 濱本 周造 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (80551267) ; 松田 浩一 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90401257)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: 尿路結石 / オステオポンチン / ミトコンドリア / マクロファージ / メタボリックシンドローム / ゲノム解析

Outline of Annual Research Achievements

１. 抗オステオポンチン(OPN)抗体による活性型OPNをターゲットとした分子標的治療薬の開発：活性型抗OPN抗体の入手が困難になったため、本年は研究を進めることができなかった。このため同様のOPN活性部位を標的とするOPN-N-half抗体による結石抑制研究を進行中であり、この成果をもとに臨床研究へと進めたい。
２. 尿細管細胞ミトコンドリア障害による結石形成とその予防法の確立：cyclophilin Dノックアウトマウス(CpD-/-)を導入し、尿路結石形成研究を行った。CpD-/-はシュウ酸暴露による尿細管上皮細胞内マクロファージにMPTP(膜透過性輸送孔)を介したH+の移行が発生せず、ミトコンドリア崩壊に伴う細胞障害・アポトーシスが発生しにくいため、CpD+/+と比較して結石形成が有意に少ないことが認められた。
３. マクロファージによる結晶貪食作用を応用した結石溶解療法の樹立：マルチプレックス解析装置MagPixで尿中サイトカイン・ケモカインを同時測定し、結石群には炎症性マクロファージ(M1)誘導因子が高く、抗炎症マクロファージ(M2)誘導因子が低いことが判明した。多変量解析にて結石形成にはIL-4が低値であることが検出された。
４. アディポサイトカインを用いた脂質ダイナミクス制御による結石予防法の開発：メタボリックシンドロームモデルマウスに対し、高脂肪食を投与し、これまでマウスでは結石形成が不可能であったシュウ酸前駆物質エチレングリコールの自由飲水から結石形成が生じることを発見した。電子顕微鏡の観察で、尿細管細胞には脂肪変性が生じており、M1マクロファージの遊走が有意に多かった。この成果を論文化し、投稿中である。
５. ヒトゲノムワイド解析による新規関連遺伝子の同定と機能解析：尿路結石感受性領域として、3箇所(5q35.3, 7p14.3, 13q14.1)の疾患関連についての論文が掲載された。現在尿路結石患者の再発に関わる前向き研究のための準備を進めている。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Colony-StimulatingFactor-1 Signaling Suppresses Renal Crystal Formation. (2015)
  • Author(s): Taguchi Kazumi, Okada Atsushi, Kitamura Hiroshi, Yasui Takahiro, Naiki Taku, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Mizuno Kentaro, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Asano Kenichi, Tanaka Masato, Miyoshi Ichiro, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: Journal of the American Society of Nephrology Volume: 25 Pages: 1680-1697
  • DOI: 10.1681/ASN.2013060675.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Endoscopic combined intrarenal surgery for large calculi: Simultaneous use of flexible ureteroscopy and mini-percutaneous nephrolithotomy overcomes the disadvantageous of percutaneous nephrolithotomy monotherapy. (2014)
  • Author(s): Hamamoto Shuzo, Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Kawai Noriyasu, Ando Ryosuke, Mizuno Kentaro, Kubota Yasue, Kamiya Hiroyuki, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: Journal of Endourology Volume: 28 Pages: 28-33
  • DOI: 10.1089/end.2013.0361
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel Closing Method Using Subcutaneous Continuous Drain for Preventing Surgical Site Infections in Radical Cystectomy. (2014)
  • Author(s): Hirose Yasuhiko, Naiki Taku, Ando Ryosuke, Nakane Akihiro, Etani Toshiki, Iida Keitaro, Akita Hidetoshi, Okamura Takehiko, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: ISRN Urology Volume: 2014 Pages: 897451
  • DOI: 10.1155/2014/897451
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Increased crystal-cell interaction in vitro under co-culture of renal tubular cells and adipocytes by in vitro co-culture paracrine systems simulating metabolic syndrome. (2014)
  • Author(s): Ichikawa Jun, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Fujii Yasuhiro, Li Zuo, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Kubota Yasue, Umemoto Yukihiro, Itoh Yasunori, Yasui Takahiro, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: Urolithiasis Volume: 42 Pages: 17-28
  • DOI: 10.1007/s00240-013-0612-5
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Long-term follow-up of nephrotoxicity in rats administered both melamine and cyanuric acid. (2014)
  • Author(s): Yasui Takahiro, Kobayashi Takahiro, Okada Atsushi, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Mizuno Kentaro, Kubota Yasue, Umemoto Yukihiro, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Bing Gao, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: BMC Research Notes Volume: 7 Pages: 87
  • DOI: 10.1186/1756-0500-7-87
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Paracrine Mechanism Involving Renal Tubular Cells, Adipocytes, and Macrophages Promotes Kidney Stone Formation in a Simulated Metabolic Syndrome Environment. (2014)
  • Author(s): Li Zuo, Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Taguchi Kazumi, Ito Yasuhiko, Hirose Yasuhiko, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Zuo Jiangang, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: The Journal of Urology Volume: 191 Pages: 1906-1912
  • DOI: 10.1016/j.juro.2014.01.013
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Developments in the technique of endoscopic combined intrarenal surgery in the prone split-leg position. (2014)
  • Author(s): Shuzo Hamamoto, Takahiro Yasui, Atsushi Okada, Mitsuru Takeuchi, Kazumi Taguchi, Yuta Shibamoto, Yutaka Iwase, Noriyasu Kawai, Keiichi Tozawa, Kohri Kenjiro
  • Journal Title: Urology Volume: 84 Pages: 565-570
  • DOI: 10.1016/j.urology.2014.04.020
  • Peer Reviewed
• [Presentation] M2 macrophages eliminate renal crystals by phagocytosis. (2014)
  • Author(s): Taguchi Kazumi, Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Unno Rei, Niimi Kazuhiro
  • Organizer: 2nd of Experts in Stone Disease (ESD)
  • Place of Presentation: Cape Town（South Africa）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-13
• [Presentation] Efficacy of endoscopic combined intrarenal surgery in the prone split-leg position for staghorn calculi. (2014)
  • Author(s): Hamamoto Shuzo, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro, Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Okuda Naoko, Koiwa Satoshi, Taguchi Kazumi, Kamiya Hiroyuki, Hashimoto Yoshihiro, Iwase Yutaka
  • Organizer: 2nd of Experts in Stone Disease (ESD)
  • Place of Presentation: Cape Town（South Africa）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-13
• [Presentation] Increased risk for chronic kidney disease in kidney stone formers: a follow-up study in Japanese men. (2014)
  • Author(s): Ando Ryosuke, Teruo Nagaya, Sadao Suzuki, Hidekatsu Takahashi, Makoto Kawai, Itoh Yasunori, Kobayashi Takahiro, Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: 2nd of Experts in Stone Disease (ESD)
  • Place of Presentation: Cape Town（South Africa）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-13
• [Presentation] A paracrine mechanism promotes kidney stone formation in a simulated metabolic syndrome environment using in vitro and in vivo studies. (2014)
  • Author(s): Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Zuo Li, Unno Rei, Fujii Yasuhiro, Taguchi Kazumi, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Sasaki Shoichi, Rodgers Allen, Kohri Kenjiro
  • Organizer: 2nd of Experts in Stone Disease (ESD)
  • Place of Presentation: Cape Town（South Africa）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-13
• [Presentation] 腹臥位によるECIRS（経皮・経尿道同時内視鏡術）：単腎結石に対する治療の工夫 (2014)
  • Author(s): 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、神谷 浩行、橋本 良博、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • Organizer: 第28回日本泌尿器内視鏡学会
  • Place of Presentation: ヒルトン福岡シーホーク(福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2014-11-26 – 2014-11-28
  • Invited
• [Presentation] 尿路結石の再発予防 薬物療法 (2014)
  • Author(s): 岡田 淳志
  • Organizer: 第66回西日本泌尿器科学会
  • Place of Presentation: 倉敷市芸文館 (岡山県倉敷市)
  • Year and Date: 2014-11-06 – 2014-11-08
  • Invited
• [Presentation] ルイボス茶の尿路結石形成抑制効果の検討。 (2014)
  • Author(s): 廣瀬 泰彦、海野 怜、伊藤 靖彦、藤井 泰普、田口 和己、宇佐美 雅之、新美 和寛、濵本 周造、安藤 亮介、岡田 淳志、安井 孝周、戸澤 啓一、Allen Rodgers、郡 健二郎
  • Organizer: 第64回日本泌尿器科学会中部総会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • Year and Date: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [Presentation] クエン酸製剤によるカルシウム結石の予防効果 (2014)
  • Author(s): 海野 怜、藤井 泰普、田口 和己、宇佐美 雅之、濵本 周造、安藤 亮介、岡田 淳志、安井 孝周、伊藤 恭典、戸澤 啓一、林 祐太郎、郡 健二郎
  • Organizer: 第64回日本泌尿器科学会中部総会
  • Place of Presentation: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • Year and Date: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [Presentation] Genome-wide association study indentifies polymorphisms at three novel loci as urolithiasis risk factors by using single-nucleotide polymorphism analysis. (2014)
  • Author(s): Yasui Takahiro, Usami Masayuki, Okada Atsushi, Hirose Yasuhiko, Ito Yasuhiko, Fujii Yasuyoshi, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: SIU 2014
  • Place of Presentation: Glasgow（Scotland）
  • Year and Date: 2014-10-12 – 2014-10-15
• [Presentation] N-methyl-4-isoleucine cyclosporine: An inhibitor of cyclophilin D activation, prevents kidney stone formation by alleviating oxidative stress. (2014)
  • Author(s): Yasui Takahiro, Niimi Kazuhiro, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Tozawa Keiichi, Sasaki Shoichi, Hayashi Yutaro, Kohri Kenjiro, Rodgers Allen
  • Organizer: SIU 2014
  • Place of Presentation: Glasgow（Scotland）
  • Year and Date: 2014-10-12 – 2014-10-15
• [Presentation] SF-36を用いた健康関連QOLの解析による尿路結石治療アルゴリズムの確立 (2014)
  • Author(s): 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、伊藤 尊一郎、多和田 俊保、奥田 奈保子、安藤 亮介、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • Organizer: 第24回日本尿路結石症学会
  • Place of Presentation: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [Presentation] 腎尿細管細胞・脂肪細胞・マクロファージの共培養システムを用いたメタボリックシンドローム環境下の結石形成機序の解明 (2014)
  • Author(s): 藤井 泰普、岡田 淳志、海野 怜、伊藤 靖彦、市川 潤、田口 和己、新美 和寛、廣瀬 泰彦、小林 隆宏、宇佐美 雅之、濵本 周造、廣瀬 真仁、安井 孝周、伊藤 恭典、坂倉 毅、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第24回日本尿路結石症学会
  • Place of Presentation: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [Presentation] マウス亜系統の遺伝的差異を用いた新たな結石関連遺伝子Nntの同定 (2014)
  • Author(s): 宇佐美 雅之、岡田 淳志、海野 怜、伊藤 靖彦、藤井 泰普、田口 和己、新美 和寛、廣瀬 泰彦、小林 隆宏、濵本 周造、安藤 亮介、廣瀬 真仁、伊藤 恭典、本間 秀樹、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第24回日本尿路結石症学会
  • Place of Presentation: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
• [Presentation] 過去の尿路結石全国疫学調査―2005年調査の報告― (2014)
  • Author(s): 安井 孝周、井口 正典、郡 健二郎
  • Organizer: 第24回日本尿路結石症学会
  • Place of Presentation: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
  • Invited
• [Presentation] ECIRSにおける軟性尿管鏡補助下での超音波ガイド腎瘻穿刺法の開発 (2014)
  • Author(s): 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、田口 和己、小岩 哲、伊藤 恭典、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • Organizer: 第24回日本尿路結石症学会
  • Place of Presentation: あべのハルカス(大阪府大阪市）
  • Year and Date: 2014-08-29 – 2014-08-30
  • Invited
• [Presentation] Oxygen nano-bubble water exerts inhibitory effects on kidney stone formation by inhibiting renal tubular cell injury. (2014)
  • Author(s): Hirose Yasuhiko, Taguchi Kazumi, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Hirose Masahito, Okada Atsushi, Kubota Yasue, Itoh Yasunori, Yasui Takahiro, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Orlando（USA）
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Three novel loci associated with susceptibility to urolithiasis from a genome-wide association study: A case-control association study. (2014)
  • Author(s): Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Usami Masayuki, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Sasaki Shoichi, Hayashi Yutaro, Sato Yoshikazu, Higashi Yoshihito, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Orlando（USA）
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Possible new urine markers for calcium oxalate “stone formers”: macrophage-related cytokines/chemokines detected by multiplex analysis. (2014)
  • Author(s): Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Taguchi Kazumi, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Hirose Masahito, Ando Ryosuke, Kubota Yasue, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Orlando（USA）
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Development of a new biomarker and treatment strategy for kidney stone disease targeting mitochondrial cyclophilin D activity. (2014)
  • Author(s): Niimi Kazuhiro, Taguchi Kazumi, Hirose Yasuhiko, Hirose Masahito, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Yasui Takahiro, Tozawa Keiichi, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Orlando（USA）
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] Bisphosphonate prevents the recurrence of urolithiasis in men with osteoporosis. (2014)
  • Author(s): Yasui Takahiro, Okada Atsushi, Taguchi Kazumi, Hirose Yasuhiko, Fujii Yasuhiro, Niimi Kazuhiro, Hamamoto Shuzo, Kobayashi Takahiro, Hirose Masahito, Ando Ryosuke, Itoh Yasunori, Tozawa Keiichi, Hayashi Yutaro, Kohri Kenjiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: Orlando（USA）
  • Year and Date: 2014-05-16 – 2014-05-21
• [Presentation] メタボリックシンドロームにおける腎結石形成では、腎の動脈硬化関連因子の発現が亢進する。 (2014)
  • Author(s): 藤井 泰普、岡田 淳志、田口 和己、廣瀬 泰彦、濵本 周造、安藤 亮介、梅本 幸裕、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [Presentation] ミトコンドリアcyclophilin Dをターゲットとした尿路結石に対する新規治療薬と尿中バイオマーカーの開発。 (2014)
  • Author(s): 新美 和寛、藤井 泰普、伊藤 靖彦、高田 英輝、広瀬 真仁、岡田 淳志、窪田 泰江、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [Presentation] SF-36を用いた健康関連QOLの解析による尿路結石砕石法の選択 (2014)
  • Author(s): 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、小岩 哲、伊勢呂 哲也、阪野 里花、安藤 亮介、神谷 浩行、橋本 良博、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [Presentation] 縦断研究からみた腎結石による慢性腎臓病の発症リスク (2014)
  • Author(s): 安藤 亮介、永谷 照男、鈴木 貞夫、高橋 英勝、河合 信、田口 和己、廣瀬 泰彦、岡田 淳志、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [Presentation] マルチプレックス解析を用いた尿路結石患者に特異的な尿中マクロファージ関連因子の同定 (2014)
  • Author(s): 岡田 淳志、田口 和己、藤井 泰普、新美 和寛、濵本 周造、安井 孝周、広瀬 真仁、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [Presentation] 腎結石溶解療法の開発を目指した抗炎症性マクロファージ(M2)による結晶貪食作用の解明 (2014)
  • Author(s): 田口 和己、岡田 淳志、安井 孝周、廣瀬 泰彦、新美 和寛、濵本 周造、安藤 亮介、伊藤 恭典、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [Presentation] 酸素ナノバブル水による尿路結石機序の解明と予防法の開発 (2014)
  • Author(s): 廣瀬 泰彦、伊藤 靖彦、田口 和己、藤井 泰普、新美 和寛、宇佐美 雅之、濵本 周造、岡田 淳志、窪田 泰江、伊藤 恭典、安井 孝周、戸澤 啓一、郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [Presentation] 研究の楽しさ、美しさを語る。 (2014)
  • Author(s): 郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
  • Invited
• [Presentation] 難治性腎結石に対する残石ゼロを目指したTULと細径PNLによる同時治療法 (2014)
  • Author(s): 濵本 周造、安井 孝周、岡田 淳志、安藤 亮介、戸澤 啓一、岩瀬 豊、郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27
• [Presentation] ゲノムワイド関連解析による尿路結石リスク診断法の開発 (2014)
  • Author(s): 安井 孝周、岡田 淳志、宇佐美 雅之、田口 和己、廣瀬 泰彦、新美 和寛、濵本 周造、安藤 亮介、伊藤 恭典、戸澤 啓一、東 義人、佐藤 嘉一、郡 健二郎
  • Organizer: 第102回日本泌尿器科学会総会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-04-24 – 2014-04-27