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2012 Fiscal Year Annual Research Report

CAPSによるBDNFおよびカテコールアミン含有大型有芯小胞の分泌制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23300137
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

古市 貞一  東京理科大学, 理工学部, 教授 (50219094)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
KeywordsCAPS2-dex3 / 自閉症 / BDNF / NT-3 / 社会行動 / 有芯小胞
Research Abstract

我々は以前自閉症患者におけるCAPS2 mRNA発現の解析を行い、一部の患者においてエクソン3(111アミノ酸残基をコード)を欠失した本来稀な選択的スプライシング亜型CAPS2-dex3の発現が異常に増加していることを見出した。昨年度は、28個のエクソンをもつマウスCAPS2遺伝子のうちこのエクソン3を特異的に欠失させた遺伝子改変マウスを作製し、その表現型の詳細な解析を継続した。CAPS2-dex3は細胞体や樹状突起には局在するが軸索での局在分布が低下し、その結果、軸索部からの有芯小胞の分泌促進が起こらなくなることがさらに明らかになった。小脳では、顆粒細胞の軸索部におけるBDNFとNT-3の局在が減少し、分泌が低下する。その結果、プルキンエ細胞の樹状突起形成、小脳虫部の裂形成、顆粒細胞前駆体の増殖などに異常が観察された。また、平行線維―プルキンエ細胞シナプスにおけるプレシナプス機能の低下が示された。これまでのCAPS2-dex3マウスの表現型データを総合すると、軸索部におけるCAPS2を介した有芯小胞の開口放出の促進作用は、大脳皮質、海馬、小脳皮質の神経回路などにおける興奮性シナプスの形態や一部の抑制性ニューロン(神経細胞)の分化や発達に重要であることがわかった。また、自閉症に関連する行動解析から、CAPS2による分泌制御は社会行動や情動などに関係しており、短いCAPS2亜型の発現増加は、自閉症で見られるような社会的相互作用の低下、未知の環境への適応力の低下や不安の増大などの行動障害を示すことが明らかになった。この変異マウスをモデルとして使用することで、自閉症の発症や病態のメカニズムを解明する糸口となる可能性や、関連創薬にむけた基礎データを得ることができると期待できる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

CAPS2-dex3の詳細な細胞学的、形態学的、および行動学的な解析が終了し、国際的な学術雑誌であるPNASに論文発表することができたことから、今年度の研究は計画の目標は十分に達成できた。

Strategy for Future Research Activity

現在進めているCAPS1 cKOマウスの開発と、その表現型の解析を遂行することによって、CAPSファミリーの有芯小胞開口放出における機能的な役割と、脳神経機能や行動における生物学的な意義を明らかにするように、研究を進展させる。

  • Research Products

    (17 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (14 results) (of which Invited: 3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Reduced axonal localization of a Caps2 splice variant impairs axonal release of BDNF and causes autistic-like behavior in mice.2012

    • Author(s)
      Sadakata, T., Shinoda, Y., Oka, M., Sekine, Y., Sato, Y., Saruta, C., Miwa, H., Tanaka, M., Itohara, S., and Furuichi, T.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

      Volume: 109 Pages: 21104-21109

    • DOI

      10.1073/pnas.1210055109

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clustered fine compartmentalization of the mouse embryonic cerebellar cortex is rearranged into the postnatal striped organization.2012

    • Author(s)
      Fujita, H., Morita, N., Unno, T., Furuichi, T., and Sugihara, I.
    • Journal Title

      J. Neurosci.

      Volume: 32 Pages: 15688-15703

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.1710-12.2012

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] マウス初代培養ドーパミンニューロンにおけるCAPSタンパク質の発現と大型有芯小胞開口放出との関係2013

    • Author(s)
      井口大壽、小林翔太、定方哲史、篠田陽、古市貞一
    • Organizer
      第90回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] CADPSタンパク質は視床下部オキシトシン産生ニューロンで発現し、下垂体後葉と共局在する2013

    • Author(s)
      山鹿亮祐、長江彩那、定方哲史、篠田陽、古市貞一
    • Organizer
      第90回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] CAPS2によるBDNFの放出の制御2013

    • Author(s)
      松尾誠、中川直紀、篠田陽、古市貞一
    • Organizer
      第90回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] BDNFによって増強される興奮性シナプス小胞分泌のメカニズム2013

    • Author(s)
      土井樹、古市貞一、篠田陽、Camin Dean
    • Organizer
      第90回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] 刺激の違いによるBDNF放出動態の比較とCAPS2活性に関わるCa2+チャネルの特定2013

    • Author(s)
      中川直紀、篠田陽、古市貞一、松尾誠
    • Organizer
      第90回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] Synaptotagmin3:小胞分泌-取り込み制御分子としての役割2013

    • Author(s)
      阿部麗実、篠田陽、古市貞一、Camin Dean
    • Organizer
      第90回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] CAPS1 cKO マウスの海馬におけるシナプス伝達2013

    • Author(s)
      石井千晶、篠田陽、定方哲史、古市貞一
    • Organizer
      第90回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] PC12におけるVMAT2-pHluorin利用した大型有芯小胞の開口放出イメージング2013

    • Author(s)
      小林翔太、佐藤友美、篠田陽、定方哲史、井口大壽、古市貞一
    • Organizer
      第90回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] 脳特異的BAD-LAMPの発現と機能2013

    • Author(s)
      齊藤由弦、藤原真奈、篠田陽、古市貞一
    • Organizer
      第90回日本生理学会大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20130327-20130329
  • [Presentation] 胎児期低栄養曝露された申請仔の遺伝子発現2013

    • Author(s)
      若菜茂晴、古瀬民生、幸田尚、古市貞一、三宅邦夫、久保田建夫
    • Organizer
      第83回日本衛生学会学術総会
    • Place of Presentation
      金沢大学鶴間・宝町キャンパス
    • Year and Date
      20130324-20130326
  • [Presentation] 脳の正常な発達とその障害-分泌関連因子CAPSファミリーの機能2013

    • Author(s)
      古市貞一
    • Organizer
      都医学研セミナー
    • Place of Presentation
      東京都医学総合研究所
    • Year and Date
      20130111-20130111
    • Invited
  • [Presentation] 脳の正常な発達とその障害-分泌関連因子CAPS2の役割について2012

    • Author(s)
      古市貞一
    • Organizer
      埼玉大学・研究機構 脳科学融合研究センター シンポジウム(III) 脳の発生・発達とその破綻の理解をめざして
    • Place of Presentation
      埼玉大学、埼玉県
    • Year and Date
      20121006-20121006
    • Invited
  • [Presentation] 有芯小胞分泌調節分子CAPS2遺伝子欠損マウスにおける行動障害2012

    • Author(s)
      古市貞一
    • Organizer
      日本実験動物科学・技術 九州 2012
    • Place of Presentation
      別府、大分県
    • Year and Date
      20120524-20120526
    • Invited
  • [Presentation] Co-localization of Ca2+-dependent activator protein for secretion (CAPS)proteins with oxytocin in the mouse pituitary2012

    • Author(s)
      Ayana Nagae, Yumi Sato, Tetsushi Sadakata, Yo Shinoda, and Teiichi Furuichi
    • Organizer
      第35回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      名古屋市国際会議場
    • Year and Date
      20120524-20120526
  • [Remarks] CAPS2 dex3マウスの表現型の解析 自閉症モデルマウスの作製に成功

    • URL

      http://www.lmn.bs.noda.tus.ac.jp/#!homej/c1lby

URL: 

Published: 2015-05-28  

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