がん微小環境の炎症性サイトカインＩＬ－１による血管新生と転移の機序とその制御

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23300350
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 小野 真弓 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80128347)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: IL-1 / 血管新生 / リンパ管新生 / リンパ節転移 / マクロファージ / VEGF-A / VEGF-C

Research Abstract

近年炎症ががんの発症と進展に重要な役割を果たし、さらに炎症ががんの血管新生やリンパ管新生の誘導に深く関与することが注目されている。我々は炎症性サイトカインであるインターロイキン-1(IL-1)とその受容体(IL-1R)に注目して新規がん血管・リンパ管新生誘導のメカニズムを明らかにし、炎症から見た血管・リンパ管新生と転移を標的とするがん治療創薬の基盤研究を進めていく。
昨年度までに、同じヒト肺癌細胞株より樹立された低転移株と比較して高転移株では、①IL-1αの発現亢進　②皮下移植腫瘍での腫瘍体積や血管・リンパ管密度、マクロファージの浸潤数の増加　③間質細胞由来の血管・リンパ管新生因子であるVEGF-AやVEGF-Cの亢進が観察され、IL-1Rアンタゴニスト(IL-1Ra)処理によりこれらが著明に抑制されることを観察した。そこで本年度の研究により以下のことを明らかにした。
1. 間質細胞由来のVEGF-AやVEGF-Cがどの細胞により産生されているかを検討するため、抗ヒト及びマウスVEGF-A及びVEGF-C抗体を用いて腫瘍組織切片の免疫染色を行ったところ、高転移株腫瘍内におけるVEGF-A及びVEGF-Cはマクロファージ特異的なマーカーであるF4/80と共染された。
2. 磁気ビーズを用いて腫瘍内よりマクロファージを精製し、腫瘍内マクロファージにおけるVEGF-A及びVEGF-Cの発現をqRT-PCR法により比較したところ、高転移株腫瘍由来のマクロファージでこれらの因子の発現の増加が観察された。
以上の結果より高転移株腫瘍内における血管・リンパ管新生因子はマクロファージにより産生されており、このマクロファージとIL-1/IL-1Rシグナルの活性化が高転移株腫瘍における血管・リンパ管新生及びリンパ節転移の亢進に関与していることが示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

高転移肺癌細胞株を用いた研究により、IL-1/IL-1Rシグナルの血管・リンパ管新生及びリンパ節転移への関与と、マクロファージの重要性を示した。しかしNDRG1遺伝子欠損マウスを用いてIL-1誘導の血管新生における宿主NDRG1の役割の検討を行う予定であったが、NDRG1遺伝子欠損マウスの確保が困難であったため行うことができなかった。

Strategy for Future Research Activity

今後はIL-1/IL-1Rを介した炎症ストレスにより活性化された腫瘍内マクロファージの性質を同定していく。さらに高転移株との共培養時にIL-1Raの投薬がマクロファージのVEGF-A及びVEGF-Cの産生や性質にどのように影響するのかを検討する。またNDRG1遺伝子欠損マウスを用いて、これらの結果より得られたマクロファージの性質やVEGF-A及びVEGF-Cの産生能にNDRG1が関与するか否かを検討し、マクロファージにおけるNDRG1の役割を検討する。

Research Products

• [Journal Article] Studies on lymphangiogenesis inhibitors from Korean and Japanese crude drugs. (2013)
  • Author(s): Jeong, D., Watari, K., Shirouzu, T., Ono, M., Koizumi, K., Saiki, I., Kim, YC., Tanaka, C., Higuchi, R., Miyamoto, T.
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. Volume: 36 Pages: 152-157
  • DOI: 10.1248/bpb.b12-00871.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream-regulated gene 1 promotes tumor inflammatory angiogenesis through JNK activation and autocrine loop of interleukin-1α by human gastric cancer cells. (2013)
  • Author(s): Murakami, Y., Watari, K., Shibata, T., Uba, M., Ureshino, H., Kawahara, A., Abe, H., Izumi, H., Mukaida, N., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 288 Pages: 25025-25037
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.472068.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The antitumor effect of a novel angiogenesis inhibitor (an octahydronaphthalene derivative) targeting both VEGF receptor and NF-κB pathway. (2012)
  • Author(s): Watari, K., Nakamura, M., Fukunaga, Y., Furuno, A., Shibata, T., Kawahara, A., Hosoi, F., Kuwano, T., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: Int. J. Cancer Volume: 131 Pages: 310-321
  • DOI: 10.1002/ijc.26356.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NDRG1/Cap43/Drg-1 may predict tumor angiogenesis and poor outcome in patients with lung cancer. (2012)
  • Author(s): Azuma, K., Kawahara, A., Hattori, S., Taira, T., Tsurutani, J., Watari, K., Shibata, T., Murakami, Y., Takamori, S., Ono, M., Izumi, H., Kage, M., Yanagawa, T., Nakagawa, K., Hoshino, T., Kuwano, M.
  • Journal Title: J. Thorac. Oncol. Volume: 7 Pages: 779-789
  • DOI: 10.1097/JTO.0b013e31824c92b4.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] N-myc downstream regulated gene 1 (NDRG1) promotes metastasis of human scirrhous gastric cancer cells through epithelial mesenchymal transition. (2012)
  • Author(s): Ureshino, H., Murakami, Y., Watari, K., Izumi, H., Kawahara, A., Kage, M., Arao, T., Nishio, K., Yanagihara, K., Kinoshita, H., Kuwano, M., Ono, M.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 7 Pages: e41312
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0041312.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis, and lymph node metastasis through activation of M2-type macrophages by lung cancer cells. (2014)
  • Author(s): Kosuke Watari, Tomohiro Shibata, Akihiko Kawahara, Yuichi Murakami, Hiroshi Nabeshima, Ai Shinoda, Koichi Azuma, Hiroto Izumi, Masayoshi Kage, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono.
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2014
  • Place of Presentation: San Diego, CA. USA
  • Year and Date: 20140405-20140409
• [Presentation] がん細胞由来インターロイキン-1はマクロファージの活性化と腫瘍リンパ管新生とリンパ節転移を促進する. (2013)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、鍋島 弘嗣、篠田 あい、小野 眞弓
  • Organizer: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • Place of Presentation: 長崎県佐世保市
  • Year and Date: 20131207-20131208
• [Presentation] NDRG1 はマクロファージの修飾を介してがん血管新生を誘導する－NDRG1 deficiency suppresses tumor angiogenesis through interference of macrophage activation. (2013)
  • Author(s): 渡 公佑、鍋島 弘嗣、福永 裕一、柴田 智博、篠田 あい、河原 明彦、村上 雄一、
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜市
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] がん血管新生はN-myc downstream regulated gene-1(NDRG1)によって特異的に制御される. (2013)
  • Author(s): 渡 公佑、柴田 智博、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 長野県松本市
  • Year and Date: 20130711-20130712
• [Presentation] 肺癌のリンパ節転移機序―マクロファージのリンパ管新生への関与. (2013)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 長野県松本市
  • Year and Date: 20130711-20130712
• [Presentation] NDRG1は胃癌の血管新生をIL-1/AP-1を介して促進する―NDRG1 promotes tumor angiogenesis through interleukin-1 (IL-1)/AP-1 activation pathway in human gastric cancer cells. (2012)
  • Author(s): 村上 雄一、渡 公佑、嬉野 浩樹、河原 明彦、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 20120919-20120921
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene 1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―Suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration in N-myc downstream regulated gene-1 (NDRG1)-deficient mice. (2012)
  • Author(s): 渡 公佑、鍋島 弘嗣、福永 裕一、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 20120919-20120921
• [Presentation] Interleukin-1 （IL-1）と下流シグナル活性化による肺癌のリンパ節転移亢進の機序と制御―Interleukin 1 promotes lymph node metastasis by lung cancer cells through modification of tumor stromal cells. (2012)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鍋島 弘嗣、東 公一、鹿毛 政義、向田 直史、桑野 信彦、高橋 隆、小野 眞弓
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 20120919-20120921
• [Presentation] 腫瘍関連マクロファージはユーイング肉腫の予後と関連する―Macrophages infiltration associates with poor prognosis in Ewing sarcoma. (2012)
  • Author(s): 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、薛 宇孝、小田 義直、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • Organizer: 第71回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 20120919-20120921
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene-1 （NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす―NDRG1-deficient mice exhibit suppression of tumor angiogenesis and macrophage infiltration (2012)
  • Author(s): 渡 公佑、柴田 智博、村上 雄一、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 広島県広島市
  • Year and Date: 20120712-20120713
• [Presentation] Interleukin-1 （IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する―Interleukin 1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis by lung cancer cells (2012)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、村上 雄一、向田 直史、小野 眞弓
  • Organizer: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • Place of Presentation: 広島県広島市
  • Year and Date: 20120712-20120713
• [Presentation] Interleukin-1（IL-1）とその下流シグナルはヒト肺癌のリンパ管新生とリンパ節転移を促進する． (2012)
  • Author(s): 柴田 智博、渡 公佑、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、向田 直史、小野 眞弓
  • Organizer: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 20120627-20120629
• [Presentation] N-myc downstream regulated gene-1（NDRG1）はがん血管新生に重要な役割をはたす． (2012)
  • Author(s): 渡 公佑、柴田 智博、河原 明彦、村上 雄一、鹿毛 政義、桑野 信彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 20120627-20120629
• [Presentation] 胃癌におけるNDRG1の血管新生促進作用にIL-1/Ap-1が関与する． (2012)
  • Author(s): 村上 雄一、渡 公佑、河原 明彦、小野 眞弓
  • Organizer: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 20120627-20120629
• [Presentation] マクロファージの浸潤はヒトEwing肉腫の予後不良の予測因子である． (2012)
  • Author(s): 藤原 稔史、福士 純一、松本 嘉寛、渡 公佑、小野 眞弓、桑野 信彦、飯田 圭一郎、岡田 悠子、岩本 幸英
  • Organizer: 第16回（平成24年度）日本がん分子標的治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 福岡県北九州市
  • Year and Date: 20120627-20120629
• [Book] 血管新生・血流正常化を標的としたがん治療．最新がん薬物療法学－がん薬物療法の最新知見－ (2014)
  • Author(s): 渡公佑、小野眞弓．
  • Total Pages: 72巻増刊号2(66-71)
  • Publisher: 日本臨牀社
• [Remarks] 九州大学大学院薬学研究院創薬腫瘍科学講座ホームページ
  • URL: http://shuyo.phar.kyushu-u.ac.jp/