2013 Fiscal Year Annual Research Report
がん微小環境の炎症性サイトカインＩＬ－１による血管新生と転移の機序とその制御
| Project/Area Number |
23300350
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
小野 真弓 九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80128347)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
|
| Keywords | IL-1 / 血管新生 / リンパ管新生 / リンパ節転移 / マクロファージ / VEGF-A / VEGF-C / NDRG1 |
|---|
| Research Abstract |
近年炎症ががんの発症と進展に重要な役割を果たしていることが注目されている。我々は炎症性サイトカインであるインターロイキン-1(IL-1)とその受容体(IL-1R)に注目して新規がん血管・リンパ管新生誘導のメカニズムを明らかにし、炎症から見た血管・リンパ管新生と転移を標的とするがん治療創薬の基盤研究を進めていく。
昨年度までに高転移株腫瘍ではIL-1/IL-1Rシグナルが活性化しており、腫瘍内でマクロファージからVEGF-A及びVEGF-Cが産生され、血管・リンパ管密度が増加しリンパ節転移が亢進していることを観察している。そこで本年度の研究により以下のことを明らかにした。
1. 腫瘍内より磁気ビーズを用いて精製したマクロファージの性質を検討したところ高転移株腫瘍内マクロファージは、がん促進的なM2タイプマクロファージ特異的なマーカー（IL-10及びArginase）の発現が有意に増加しており、がん抑制的なM1タイプのマーカー（IL-12及びiNOS）が低下していた。このことはマトリゲルプラグアッセイ系でも同様に観察された。
2. 高転移株とマクロファージの共培養により、マクロファージからのVEGF-A及びVEGF-Cの有意な発現量の増加が観察され、IL-1Raの投薬によりこれらの発現増加が抑制された。
3. NDRG1遺伝子欠損マウスではIL-1β誘導のマクロファージの浸潤とVEGF-Aの産生が減少しており、血管新生能も低下していた。
以上の結果よりがん微小環境におけるIL-1/IL-1Rシグナルを標的とした治療戦略は、マクロファージによる血管・リンパ管新生因子の産生とがん促進的な性質の獲得を抑制し、腫瘍内血管・リンパ管新生さらにリンパ節転移を抑制するために有用であることを示した。さらにマクロファージにおけるNDRG1がIL-1誘導の血管新生に関与し、治療標的となる可能性を示した。
|
| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(10 results)
-
[Journal Article] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis through M2-type macrophages.2014
Author(s)
Watari, K., Shibata, T., Kawahara, A., Sata, K., Nabeshima, H., Shinoda, A., Abe, H., Azuma, K., Murakami, Y., Izumi, H., Takahashi, T., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M.
-
Journal Title
PLoS ONE
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Studies on lymphangiogenesis inhibitors from Korean and Japanese crude drugs.2013
Author(s)
Jeong, D., Watari, K., Shirouzu, T., Ono, M., Koizumi, K., Saiki, I., Kim, YC., Tanaka, C., Higuchi, R., Miyamoto, T.
-
Journal Title
Biol. Pharm. Bull.
Volume: 36
Pages: 152-157
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] N-myc downstream-regulated gene 1 promotes tumor inflammatory angiogenesis through JNK activation and autocrine loop of interleukin-1α by human gastric cancer cells.2013
Author(s)
Murakami, Y., Watari, K., Shibata, T., Uba, M., Ureshino, H., Kawahara, A., Abe, H., Izumi, H., Mukaida, N., Kuwano, M., Ono, M.
-
Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 288
Pages: 25025-25037
DOI
Peer Reviewed
-
[Presentation] Tumor-derived interleukin-1 promotes lymphangiogenesis, and lymph node metastasis through activation of M2-type macrophages by lung cancer cells.2014
Author(s)
Kosuke Watari, Tomohiro Shibata, Akihiko Kawahara, Yuichi Murakami, Hiroshi Nabeshima, Ai Shinoda, Koichi Azuma, Hiroto Izumi, Masayoshi Kage, Michihiko Kuwano, Mayumi Ono.
Organizer
AACR Annual Meeting 2014
Place of Presentation
San Diego, CA, USA
Year and Date
20140405-20140409
-
-
-
-
-
-
