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2011 Fiscal Year Annual Research Report

腫瘍局所での制御性T細胞による免疫抑制機構の解析

Research Project

Project/Area Number 23300354
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

西川 博嘉  大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任准教授 (10444431)

Keywords抗腫瘍免疫応答 / CD4+制御性T細胞 / エフェクターT細胞
Research Abstract

現在種々のがん免疫療法の臨床試験が行われているが、動物実験の結果から期待されたような臨床効果は限定的に観察されるのみである。その原因として、抗腫瘍免疫応答を負に制御しているCD4+制御性T細胞(Tregs)による免疫抑制があげられる。本研究では、腫瘍局所でのTregsによる抗腫瘍免疫応答の抑制を詳細に解析し、これをコントロールすることで抗腫瘍免疫応答を効果的に誘導するための基礎検討を行った。悪性腫瘍組織(悪性黒色腫、食道癌、肝臓癌)および末梢血より単核球を分離し、腫瘍局所に浸潤しているT細胞のフェノタイプを検討した。腫瘍局所には末梢血と比較しCD4+Tregsが多数浸潤しており、それらのCD4+Tregsのほとんどがエフェクター型フェノタイプを示した。一方で末梢血のCD4+Tregsはエフェクター型とナイーブ型が混在しており、腫瘍局所と末梢血で大きな差があることが明らかとなった。このことからエフェクター型CD4+Tregsに特異的に発現している分子を検索したところ、エフェクター型CD4+Tregsでは、ナイーブ型CD4+Tregsおよび他のCD4+T細胞に比較してCCR4が有意に高発現していることが示された。よってCCR4を標的とすることで腫瘍局所に多数局在するエフェクターCD4+Tregのみを除去可能であると考えられ、今後のがん免疫療法への応用の可能性が示唆された。一方、腫瘍局所のエフェクターCD8+T細胞を検討したところ、CD4+Tregs浸潤比がCD8+T細胞の疲弊マーカー(PD-1、Tim3、Lag3等)の発現と相関していることが明らかとなった。CD4+Tregsの抑制メカニズムの可能性として意義深い知見と考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究の目的にむけて初年度ですでにCD4+Tregをコントロールするための候補分子の一つが同定され、またCD4+TregとエフェクターCD8+T細胞の解析からも重要な抑制メカニズムと考えられる知見を得ていることから、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

平成23年度に腫瘍局所に浸潤しているCD4+Tregのフェノタイプを明らかにしたが、さらに詳細なフェノタイプ解析を行い、より腫瘍浸潤CD4+Treg特異的な分子発現を解明し、CD4+Tregコントロールの基盤を強固なものとする。また、CD4+Tregの抑制メカニズムの解明に関してもCD8+T細胞の疲弊マーカーとの関連という足がかりをつかんでおり、これを中心に研究を推進する。

  • Research Products

    (20 results)

All 2012 2011

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (14 results)

  • [Journal Article] Cancer/testis antigens are novel targets of immunotherapy for adult T-cell leukemia/lymphoma2012

    • Author(s)
      Nishikawa H, Maeda Y, Ishida T, Gnjatic S, Sato E, Mori F, Sugiyama D, Ito A, Fukumori Y, Utsunomiya A, Inagaki H, Old LJ, Ueda R and Sakaguchi S
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 119 Pages: 3097-3104

    • DOI

      10.1182/blood-2011-09-379982

  • [Journal Article] Intracellular tumor-associated antigens represent effective targets for passive immunotherapy2012

    • Author(s)
      Noguchi T, Kato T, Wang L, Maeda Y, Ikeda H, Sato E, Knuth A, Gnjatic S, Ritter G, Sakaguchi S, Old LJ, Shiku H, and Nishikawa H
    • Journal Title

      Cancer Res

      Volume: 72 Pages: 1672-1682

    • DOI

      10.1158/0008-5472.CAN-11-3072

  • [Journal Article] Heteroclitic serological response in esophageal and prostate cancer patients after NY-ESO-1 protein vaccination2012

    • Author(s)
      Kawada J, Wada H, Isobe M, Gnjatic S, Nishikawa H, Jungbluth AA, Okazaki N, Uenaka A, Nakamura Y, Fujiwara S, Mizuno N, Saika T, Ritter E, Yamasaki M, Miyata M, Ritter G, Murphy R, Hoffman EW, Pan L, Old LJ, Doki Y, Nakayama E
    • Journal Title

      Int J Cancer

      Volume: 130 Pages: 584-592

    • DOI

      10.1002/ijc.26074

  • [Journal Article] Human bone marrow stromal cells simultaneously support B and T/NK lineage development from human haematopoietic progenitors : A principal role for flt3 ligand in lymphopoiesis2012

    • Author(s)
      Nakamori Y, et al共著者11名中8番目
    • Journal Title

      British Journal of Haematology

      Volume: (掲載確定)(未定)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Peptide-pulsed dendritic cell vaccination targeting interleukin-13 receptor α chain in recurrent malignant glioma patients with HLA-A*24/A*02 allele2012

    • Author(s)
      Iwami K, et al共著者12名中9番目
    • Journal Title

      Cytotherapy

      Volume: (掲載確定)(未定)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] UV irradiation of immunized mice induces type 1 regulatory T cells that suppress tumor antigen specific CTL responses2011

    • Author(s)
      Toda M, Wang L, Ogura S, Torii M, Kurachi M, Kakimi K, Nishikawa H, Matsushima K, Shiku H, Kuribayashi K, Kato T
    • Journal Title

      Int J Cancer

      Volume: 129 Pages: 1126-1136

    • DOI

      10.1002/ijc.25775

  • [Presentation] Regulatory T cells in anti-tumor immunity2011

    • Author(s)
      Nishikawa H
    • Organizer
      The Second CSI/JSI/KSI Joint Symposium on Immunology
    • Place of Presentation
      大阪大学銀杏会館(大阪)(招待講演)
    • Year and Date
      20111204-20111206
  • [Presentation] Comprehensive analyses of humoral and cellular immune responses against cancer/testis antigens in adult T-cell leukemia/lymphoma patients2011

    • Author(s)
      Nishikawa H, Maeda Y, Ishida T, Sugiyama D, Ito A, Mori F, Ueda R, Sakaguchi S
    • Organizer
      第40回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉)
    • Year and Date
      20111127-20111129
  • [Presentation] Possible roles of regulatory T cells for the development of exhausted type CD8+T cells in human melanoma tissue2011

    • Author(s)
      Maeda Y, Nishikawa H, Tanemura A, Sugiyama D, Katayama I, Sakaguchi S
    • Organizer
      第40回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉)
    • Year and Date
      20111127-20111129
  • [Presentation] Genetic control of chronic inflammation mediated by IL-17-producing γδT cells during carcinogenesis2011

    • Author(s)
      Wakita, D, Sumida K, Satoh T, Terada S, Iwakura Y, Nishikawa H, Kitamura H, Nishimura T
    • Organizer
      第40回日本免疫学会
    • Place of Presentation
      幕張メッセ(千葉)
    • Year and Date
      20111127-20111129
  • [Presentation] Effects of corticosteroids on tumor immunity induced by CTLA-4 blockade depends on dose and timing2011

    • Author(s)
      Sugiyama D, Maeda Y, Yuan J, Kato T, Sakaguchi S, Shiku H, Old LJ, Wolchok JD, Nishikawa H
    • Organizer
      The 19^<th> Meeting in the Cancer Research Institute International Cancer Immunotherapy Symposium Series
    • Place of Presentation
      The Millennium Conference Center(米国ニューヨーク市)
    • Year and Date
      20111003-20111005
  • [Presentation] Defining novel targets of immunotherapy against adult T-cell leukemia/lymphoma2011

    • Author(s)
      Maeda Y, Nishikawa H, Ishida T, Gnjatic S, Mori F, Sugiyama D, Ito A, Old LJ, Ueda R, Sakaguchi S
    • Organizer
      The 19^<th> Meeting in the Cancer Research Institute International Cancer Immunotherapy Symposium Series
    • Place of Presentation
      The Millennium Conference Center(米国ニューヨーク市)
    • Year and Date
      20111003-20111005
  • [Presentation] 慢性炎症微小環境のおけるIL-17産生γδT細胞制御機構とその発がんへの関与2011

    • Author(s)
      脇田大功、角田健一郎、佐藤崇之、寺田聖、西川博嘉、岩倉洋一郎、北村秀光、西村孝司
    • Organizer
      第15回日本がん免疫学会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター(大阪)
    • Year and Date
      20111003-20111005
  • [Presentation] プロテインアレイを使用したCHP-MAGEA4ワクチンにより誘導される液性免疫応答の解析2011

    • Author(s)
      宮原慶祐、堀早穂子、前田優香、西川博嘉、上田修吾、宮本正樹、五島直樹、川上和孝、藤田知信、河上裕、池田裕明、影山慎一、珠玖洋
    • Organizer
      第70回日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      20111003-20111005
  • [Presentation] NY-ESO-1癌ワクチン患者における血清学的「Antigen Spreading」現象2011

    • Author(s)
      和田尚、磯辺みどり Gnjatic Sacha、西川博嘉、上中明子、中村ゆりか、藤原進一、秋武宏規、山崎誠、宮田博志、土岐裕一郎、中山睿一
    • Organizer
      第70回日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      20111003-20111005
  • [Presentation] 術前化学療法を併用した樹状細胞局所投与臨床試験2011

    • Author(s)
      藤原進一、和田尚、宮田博志、西川博嘉、高橋剛、黒川幸典、山崎誠、中島清一、瀧口修司、土岐裕一郎、森正樹
    • Organizer
      第70回日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      20111003-20111005
  • [Presentation] IL-17産生γδT細胞を介した炎症性発がん機構とその遺伝子支配2011

    • Author(s)
      脇田大功、角田健一郎、佐藤崇之、寺田聖、岩倉洋一郎、西川博嘉、北村秀光、西村孝司
    • Organizer
      第70回日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知)
    • Year and Date
      20111003-20111005
  • [Presentation] 成人T細胞白血病における細胞性免疫応答の解析2011

    • Author(s)
      西川博嘉、前田優香、石田高司、伊藤旭、森芙美子、上田龍三、坂口志文
    • Organizer
      第15回日本がん免疫学会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター(大阪)
    • Year and Date
      20110630-20110701
  • [Presentation] 皮膚悪性黒色腫局所における制御性T細胞の免疫抑制機構の解析2011

    • Author(s)
      前田優香、西川博嘉、種村篤、杉山大介、片山一朗、坂口志文
    • Organizer
      第15回日本がん免疫学会
    • Place of Presentation
      千里ライフサイエンスセンター(大阪)
    • Year and Date
      20110630-20110701
  • [Presentation] Regulatory T cells for tumor immunity2011

    • Author(s)
      Nishikawa H
    • Organizer
      Science in Japan Forum
    • Place of Presentation
      Cosmos Club(米国ワシントンDC)(招待講演)
    • Year and Date
      2011-06-21

URL: 

Published: 2013-06-26  

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