ＨＤＡＣ分子標的エピジェネティクスＰＥＴ診断の基礎及び臨床的応用

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23300361
• Research Institution: University of Miyazaki
• Principal Investigator: 西井 龍一 宮崎大学, 医学部, 講師 (60463212)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水間 広 独立行政法人理化学研究所, その他部局等, 研究員 (00382200) ; 加川 信也 滋賀県立成人病センター(研究所), その他部局等, 研究員 (10393191) ; 川井 恵一 金沢大学, 保健学系, 教授 (30204663) ; 長町 茂樹 宮崎大学, 医学部, 准教授 (40180517) ; 東 達也 滋賀県立成人病センター(研究所), その他部局等, その他 (50324629)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2015-03-31
• Keywords: ＰＥＴ画像診断 / エピジェネティクス / 脳神経 / 分子標的 / フルオロ酢酸 / トランスレーショナルリサーチ

Research Abstract

平成25年度の研究成果は以下の通りである。平成22-24年度の成果をふまえて、それぞれの検討項目をさらに詳細に検証した。
①前年度研究に続き、小動物実験では、18F-FAHAは投与後速やかに体内HDACとの反応により18F-フルオロ酢酸（18F-FACE）に代謝されることがTLCやHPLCを用いた代謝物解析検討で確認された。
②Wayne大学との共同研究成果により、FAHAのさらなる誘導体であるtrifluoro FAHAの脳内集積はFAHAに比し良好であることがわかった。Trifluoro FAHAの合成も今後検討する。合成法の資料や合成原料の入手も手配済みである。理研との協力体制で行う。
③実験動物の加齢や脳代謝の変化、また脳血管障害モデル動物の脳代謝変化と18F-FAHA脳神経集積変化の関連が脳内HDACの局在と活性と密接に関連していることを示唆するデータが得られた。さらに検討をすすめた結果、脳血管障害モデルでの超急性期での脳集積はFAHAの代謝体であるFACEの脳神経細胞内集積の寄与が大きいことが示唆された。（第8回日本分子イメージング学会総会・学術集会最優秀発表賞・受賞）おそらく急性障害からの脳神経保護作用に関わるFACE集積亢進であることを示唆する実験結果が得られている。（脳血管障害モデルにモノフルロ酢酸を投与すると脳神経麻痺の軽減、回復現象を確認している。）これまで報告のないデータであり現在検証作業や更なる集積機序解明研究を継続中である。
④FAHAの体内動態を知る上で、その代謝物であるFACEの動態を追究する必要がある。そのため、基礎研究成果をもとにF-18 FACE-PETを臨床応用しはじめた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

遺伝子発現過程で重要なヒストン蛋白の脱アセチル化反応に着眼し、その酵素：HDACの基質となるPET診断薬：18F-FAHAを新規合成し、癌組織内HDAC活性のBiomarkerとなるPET診断法を開発である。診断薬の候補となるF-18標識FAHAの合成に成功し、生化学実験、動物実験も順調に実施できている。
当該薬剤の脳神経診断検討も動物で行い、F-18 FAHAの体内代謝化合物であるF-18 フルオロ酢酸が急性期脳虚血病変診断に有望である可能性を示唆するデータは動物で得られている。F-18フルオロ酢酸の臨床応用も開始出来ており、脳神経疾患への応用も検討中であり、近い将来研究結果も得られると考えている。

Strategy for Future Research Activity

1)臨床応用に向けた18F-FAHA合成法の検討継続 滋賀県立成人病センター内のサイクロトロンにて、安全で安定 した合成・精製が出来るように詳細検討を継続し ていく必要がある。また、18F-FAHA以外のHDACを標的とした 診断薬のスクリーニングと合成を検討を行って いく。
2)サルを用いた18F-FAHA PET検査 サルを用いその有用性検討を継続して行っていく。経時的に得られる全身像 と体内分布を詳細に検討し、将来の 臨床応 用に向けた18F-FAHA PET検査の至適撮像条件の最適化等を図る。ま た、画像検査と平行して静脈採血を 随時行い 、血漿中の18F-FAHA或いはその他F-18標識代謝物をHPLC法にて解 析し、本トレーサの霊長類での代謝 解析を行う 。PETデータや採血データを基に本トレーサの薬物動態解析も 行う計画である。本検討では、複数の サル及び撮 像に適したPET装置を必要とするため、理研神戸研究所チー ムや米国Wayne大学D r. Juri G. Gelova ni及び放医研等と研究連携を十分とりながら行う。
3)18F-フルオロ酢酸の画像化検討、代謝解析検討 18F-FAHAは脳や他生体組織でHDACにより代謝され18Fフルオ ロ酢酸(18F-FACE)として組織内に滞留すると予 想さ れる。この18F-FACEは新しい全身PETイメージングとして 有望であり、18F-FACE PETの臨床研究第一相試験 を継続する。18F-FAHA PETイメージングの前段階としての臨 床検討を行っていく。
4)18F-フルオロ酢酸の脳内集積機序および体内動態の解析を引き続き検討する。特に前年度検討で示唆された 脳虚血状態における18F-フルオロ酢酸の集積亢進現象の再確認とそのメカニズムを追求していく。
5)これまでの治験をまとめ論文化していく。

Research Products

• [Journal Article] Assessment of [18F]-Fluoroacetate PET/CT as a tumor-imaging modality: preclinical study in healthy volunteers and clinical evaluation in patients with liver tumor. (2014)
  • Author(s): Takemoto K, Hatano E, Nishii R, Kagawa S, Kishibe Y, Takahashi M, Yamauchi H, Matsumura K, Zaima M, Toriguchi K, Tanabe K, Kitamura K, Seo S, Taura K, Endo K, Uemoto S, Higashi T.
  • Journal Title: Ann Nucl Med. Volume: 28 Pages: 338-342
  • DOI: 10.1007/s12149-014-0823-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Diagnostic usefulness of an amino acid tracer, alpha-[N-methyl-(11)C]-methylaminoisobutyric acid ( (11)C-MeAIB), in the PET diagnosis of chest malignancies. (2013)
  • Author(s): Nishii R, Higashi T, Kagawa S, Kishibe Y, Takahashi M, Yamauchi H, Motoyama H, Kawakami K, Nakaoku T, Nohara J, Okamura M, Watanabe T, Nakatani K, Nagamachi S, Tamura S, Kawai K and Kobayashi M
  • Journal Title: Ann Nucl Med Volume: 27 Pages: 808-821
  • DOI: 10.1007/s12149-013-0750-4
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fatty acid synthase is a key target in multiple essential tumor functions of prostate cancer: uptake of radiolabeled acetate as a predictor of the targeted therapy outcome. (2013)
  • Author(s): Yoshii Y, Furukawa T, Oyama N, Hasegawa Y, Kiyono Y, Nishii R, Waki A, Tsuji AB, Sogawa C, Wakizaka H, Fukumura T, Yoshii H, Fujibayashi Y, Lewis JS, Saga T.
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 8 Pages: e64570
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0064570
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Imaging epigenetic regulation by histone deacetylases in the brain using PET/MRI with (18)F-FAHA. (2013)
  • Author(s): Yeh HH, Tian M, Hinz R, Young D, Shavrin A, Mukhapadhyay U, Flores LG, Balatoni J, Soghomonyan S, Jeong HJ, Pal A, Uthamanthil R, Jackson JN, Nishii R, Mizuma H, Onoe H, Kagawa S, Higashi T, Fukumitsu N, Alauddin M, Tong W, Herholz K and Gelovani JG
  • Journal Title: Neuroimage Volume: 64 Pages: 630-639
  • DOI: 10.1016/j.neuroimage.2012.09.019
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Amino acid PET imaging in oncology focused on system A amino acid transport. (2013)
  • Author(s): Nishii R.
  • Organizer: 2013 FASMIC (2013 Conference of the Federation of Asian Societies for Molecular Imaging Society)
  • Place of Presentation: Taipei, Taiwan
  • Year and Date: 20131025-20131027
  • Invited
• [Presentation] 2-[18F]fluoroacetate, as a metabolic maker of neural dysfunction at early stage of cerebral ischemia (2013)
  • Author(s): H. Mizuma, S. Kagawa, M. Ohno, T. Ose, T. Hayashi, A. Tachibana, K. Takahashi, T. Higashi, R. Nishii, H. Onoe
  • Organizer: Annual Meeting of the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging
  • Place of Presentation: Vancouver, Canada
  • Year and Date: 20130608-20130611