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2012 Fiscal Year Annual Research Report

有機スズによるGluR2発現減少メカニズムの解明とin vivo神経影響評価

Research Project

Project/Area Number 23310047
Research InstitutionHiroshima University

Principal Investigator

古武 弥一郎  広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 准教授 (20335649)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小椋 康光  昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (40292677)
太田 茂  広島大学, 大学院医歯薬保健学研究院, 教授 (60160503)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywords有機スズ / 神経毒性 / グルタミン酸受容体
Research Abstract

申請者らは大脳皮質初代培養神経細胞を用いて、「脳に常在する濃度と同程度のトリブチルスズ (TBT) が、神経細胞の生死や脳高次機能に重要な役割を果たしているグルタミン酸受容体のGluR2サブユニット発現を持続的に減少させることを見出した。この知見を基に、
1. TBTによるGluR2発現減少メカニズム (in vitro)
2. TBT摂取によるGluR2発現減少に基づいた神経影響 (in vivo)
の2点に着目する。In vitroで1の詳細なメカニズムを検討するとともに、in vivoで2の有機スズを含む飼料から摂取されたTBTの脳内量を定量し、GluR2発現減少およびその及ぼす影響をメカニズムに基づいたin vivo神経毒性評価系を用いて明らかにする。TBT以外の有機スズについても同様のメカニズムによる神経影響を検討し、環境に存在する濃度に近い濃度の有機スズによる神経影響の分子メカニズムを解明することが本研究の目的である。
今年度は特にin vivo神経影響評価について検討を行った。有機スズを経口投与したラットおよびマウスの脳を摘出し、脳部位別スズ含量、およびGluR2とその関連分子の発現を調べた。その結果、5 mg/kgおよび10 mg/kg有機スズ単回投与24時間後において、有機スズは脳の各部位に分布し、GluR2関連分子である脳由来神経栄養因子 (BDNF) の発現がタンパク質、mRNAともに有意に減少していた。マウスを用いてこの時点で各種行動薬理実験を行ったところ、自発的運動量は有意に増加したにもかかわらず、テールサスペンジョン試験および強制水泳試験においてうつ病様症状を惹起することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

in vivo神経毒性評価について、GluR2関連分子の変動は明らかになってきたものの、GluR2自身のはっきりした減少とそれによる影響評価が不充分である。

Strategy for Future Research Activity

GluR2減少の分子メカニズムを明らかにするとともに、今年度達成できなかったin vivo GluR2発現減少とその影響評価について検討する予定である。

  • Research Products

    (16 results)

All 2013 2012

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] AMP-activated protein kinase-mediated glucose transport as a novel target of tributyltin in human embryonic carcinoma cells2013

    • Author(s)
      Yamada et al.
    • Journal Title

      Metallomics

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Three new megastigmanes from the leaves of Annona muricata2012

    • Author(s)
      Matsushige et al.
    • Journal Title

      Journal of Natural Medicine

      Volume: 66 Pages: 284-291

    • DOI

      10.1007/s11418-011-0583-1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prediction of in vivo hepatic clearance and half-life of drug candidates in human using chimeric mice with humanized liver2012

    • Author(s)
      Sanoh et al.
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Disposition

      Volume: 40 Pages: 322-328

    • DOI

      10.1124/dmd.111.040923

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Annonamine, a new aporphine alkaloid from the leaves of Annona muricata2012

    • Author(s)
      Matsushige et al.
    • Journal Title

      Chemical and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 60 Pages: 257-259

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Predictability of metabolism of ibuprofen and naproxen using chimeric mice with human hepatocytes.2012

    • Author(s)
      Sanoh et al.
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Disposition

      Volume: 40 Pages: 2267-2272

    • DOI

      10.1124/dmd.112.047555

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy2012

    • Author(s)
      Klionsky et al.
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 8 Pages: 445-544

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular mechanisms of environmental organotin toxicity in mammals2012

    • Author(s)
      Kotake
    • Journal Title

      Biological and Pharmaceutical Bulletin

      Volume: 35 Pages: 1876-1880

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 鉛による神経細胞死におけるGluR2発現減少の関与2013

    • Author(s)
      石田慶士ら
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130328-20130330
  • [Presentation] 有機スズを授与したラット大脳皮質及び海馬におけるBDNF発現減少2013

    • Author(s)
      神野麻美ら
    • Organizer
      日本薬学会第133年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130328-20130330
  • [Presentation] トリブチルスズによるBDNFの発現減少2012

    • Author(s)
      神野麻美ら
    • Organizer
      第51回日本薬学会中国四国支部学術大会
    • Place of Presentation
      松江
    • Year and Date
      20121110-20121111
  • [Presentation] パーキンソン病関連化学物質による神経毒性メカニズム2012

    • Author(s)
      古武弥一郎ら
    • Organizer
      フォーラム2012 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20121025-20121026
    • Invited
  • [Presentation] トリブチルスズによる濃度依存的な小胞体ストレス誘導メカニズム2012

    • Author(s)
      磯村緑ら
    • Organizer
      フォーラム2012 衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      20121025-20121026
  • [Presentation] 有機スズによるカルシウムホメオスタシスかく乱が惹起する小胞体ストレス誘導2012

    • Author(s)
      磯村緑ら
    • Organizer
      第3回メタロミクス研究フォーラム
    • Place of Presentation
      町田
    • Year and Date
      20120830-20120831
  • [Presentation] 有機スズ神経毒性のカギを握る核呼吸因子-1発現減少2012

    • Author(s)
      古武弥一郎ら
    • Organizer
      第3回メタロミクス研究フォーラム
    • Place of Presentation
      町田
    • Year and Date
      20120830-20120831
  • [Presentation] 鉛による AMPA 型グルタミン酸受容体 GluR2 サブユニットの発現減少2012

    • Author(s)
      石田慶士ら
    • Organizer
      第39回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20120717-20120719
  • [Presentation] パーキンソン病関連神経毒性物質によるチューブリンのユビキチン化阻害とオートファジー2012

    • Author(s)
      古武弥一郎
    • Organizer
      第39回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      20120717-19

URL: 

Published: 2014-07-24  

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