新規ストレス経路によるＮＦーｋＢ活性制御機構と発癌

2012 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23370062
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 鎌田 英明 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 准教授 (10233925)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: NF-kB / ROS / IKKb

Research Abstract

NF-κBは炎症を制御する転写因子であり、阻害タンパク質IκBと会合して細胞質に存在する。腫瘍壊死因子(TNFα)などの炎症シグナルによりIκBキナーゼβ(IKKβ)が活性化されると、リン酸化されたIκBはユビキチンリガーゼβ-TrCPによるユビキチン化を受けて分解され、NF-κBは核内に移行する。これに対して我々は、細胞を紫外線(UV)で照射したり、酸化ストレスを負荷すると、リン酸化非依存的にIκBがユビキチン化を受けて分解し、NF-κBが活性化することを発見した。この活性化機構で興味深いのは核内に存在するIKKβがアダプター分子として機能してβ-TrCPによるIκBのユビキチン化を誘導する点である。この新規のNF-κBの活性化分子機構と生理的意義を解明するために肝細胞において核内と細胞質に特異的にIKKβを発現する遺伝子改変マウスを作製して解析した。この結果、LPSの投与やコンカナバリンAの投与で肝障害を引き起こしたときには細胞質に存在するキナーゼとして機能するIKKβが細胞防御機構で大きな役割を果たすのに対して、アセトアミノフェンなどの酸化ストレスを惹起してひきおこされる肝障害に対しては核内のIKKβによる細胞障害への増悪効果が認められた。IKKβのシグナル系の持続的活性化は炎症応答の収束過程を遅滞させて炎症を増悪化するが、この核内のIKKβは持続的なNF-κBの活性化を引き起こす事が判明した。さらに興味深いことにIKKβのキナーゼ活性の制御機構にNF-κBの構成因子であるRelAが関与することも新たに見いだされた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

遺伝子改変マウスの作製により、肝臓における炎症応答に対するIKKβの役割の解析が進みつつある。さらに新たなIKKβのキナーゼ制御機構の発見の端緒を捕まえることに成功した。

Strategy for Future Research Activity

作製した遺伝子改変マウスを用いて、肝臓における炎症応答に対するIKKβの役割の解析と、この制御機構の解析宇進行する予定である。またが進みつつある。さらに新たな発見として、IKKβのキナーゼ活性の制御機構にNF-κBの構成因子であるRelAが関与することが見いだされた。この分子機構の解析も進めてゆく。

Research Products

• [Journal Article] Lactobacillus casei strain Shirota protects against non-alcoholic steatohepatitis development in a rodent model (2013)
  • Author(s): Okubo H, Sakoda H, Kushiyama A, Fujishiro M, Nakatsu Y, Fukushima T, Matsunaga Y, Kamata H, Asahara T, Yoshida Y, Chonan O, Iwashita M, Nishimura F, Asano T
  • Journal Title: American Journal Physiolgy-Gastrointestinal and Liver Physiogy Volume: 305 Pages: 911-918
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00225.2013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Valsartan restores inflammatory response by macrophages in adipose and hepatic tissues of LPS-infused mice. (2013)
  • Author(s): Iwashita M, Nakatsu Y, Sakoda H, Fujishiro M, Kushiyama A, Fukushima T, Kumamoto S, Shinjo T, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • Journal Title: Adipocyte Volume: 2 Pages: 28-32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Resistin-Like Molecule β Is Abundantly Expressed in Foam Cells and Is Involved in Atherosclerosis Development. (2013)
  • Author(s): Kushiyama A, Sakoda H, Oue N, Okubo M, Nakatsu Y, Ono H, Fukushima T, Kamata H, Nishimura F, Kikuchi T, Fujishiro M, Nishiyama K, Aburatani H, Kushiyama S, Iizuka M, Taki N, Encinas J, Sentani K, Ogonuki N, Ogura A, Kawazu S, Yasui W, Higashi Y, Kurihara H, Katagiri H, Asano T.
  • Journal Title: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Volume: 33 Pages: 1986-1993
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301546
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Par14 associates with IRS-1, thereby enhancing insulin-induced IRS-1 phosphorylation and metabolic actions. (2013)
  • Author(s): Zhang J, Nakatsu Y, Sinjo T, Guo Y, Sakoda H, Yamamotoya T, Otani Y, Okubo H, Kushiyama A, Fujishiro M, Fukushima T, Tsuchiya Y, Kamata H, Nishimura F, Katagiri H, Takahashi SI, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
  • Journal Title: Ｊournal of Biological Chemistry Volume: 288 Pages: 20692-20701
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.485730
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrator complex plays anessential role inadipose differentiation (2013)
  • Author(s): Otani Y, Nakatsu Y, Sakoda H, Fukushima T, Fujishiro M, Kushiyama A, Okubo H, Tsuchiya Y, Ohno H, Takahashi S, Nishimura F, Kamata H, Katagiri H, Asano T.
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 434 Pages: 197-202
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.029
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Promotion of DNA repair by nuclear IKKβ phosphorylation of ATM in response to genotoxic stimuli (2013)
  • Author(s): Sakamoto K, Hikiba Y, Nakagawa H, Hirata Y, Hayakawa Y, Kinoshita H, Nakata W, Sakitani K, Takahashi R, Akanuma M, Kamata H, Maeda S.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 32 Pages: 1854-1862
  • DOI: 10.1038/onc.2012.192
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Pin1 in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis in a rodent model (2012)
  • Author(s): Nakatsu Y, Otani Y, Sakoda H, Zhang J, Guo Y, Okubo H, Kushiyama A, Fujishiro M, Kikuch T, Fukushima T, Ohno H, Tsuchiya Y, Kamata H, Nagamachi A, Inaba T, Nishimura F, Katagiri H, Takahashi S, Kurihara H, Uchida T, Asano T.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 287 Pages: 44526-44535
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.397133
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin receptor 1 blocker valsartan normalizes gene expression profiles of 3T3-L1 adipocytes altered by co-culture with LPS-treated RAW264.7 macrophages (2012)
  • Author(s): Kumamoto S, Kushiyama A, Nakatsu Y, Sakoda H, Fujishiro M, Iwashita M, Ohno H, Zhang J, Guo Y, Aburatani H, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • Journal Title: Obesity Research and Clinical Practice Volume: 6 Pages: 288-297
  • DOI: 10.1016/j.orcp.2012.05.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LST8 level controls basal p70 S6 kinase and Akt phosphorylations, and mTORC1 and mTORC2 negatively regulate each other by competing for association with LST8. (2012)
  • Author(s): Kikuchi T, Zhang J, Sakoda H, Koketsu Y, Fujishiro M, Kushiyama A, Nakatsu Y, Kamata H, Inoki K, Takahashi S, Kurihara H, Hideki K, Oka Y, Asano T
  • Journal Title: Obesity Research and Clinical Practice Volume: 6 Pages: 175-262
  • DOI: 10.1016/j.orcp.2011.10.002
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Valsartan, independently of AT1 receptor or PPARγ, suppresses LPS-induced macrophage activation and improves insulin resistance in cocultured adipocytes. (2012)
  • Author(s): Iwashita M, Sakoda H, Kushiyama A, Fujishiro M, Ohno H, Nakatsu Y, Fukushima T, Kumamoto S, Tsuchiya Y, Kikuchi T, Kurihara H, Akazawa H, Komuro I, Kamata H, Nishimura F, Asano T.
  • Journal Title: American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism Volume: 302 Pages: 286-296
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00324.2011
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 転写活性非依存性のRelA によるIKKbの活性制御機構
  • Author(s): 土谷佳弘, 金本麻裕, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] Nedd4-IRS2複合体の形成機構とこの複合体が前立腺がん細胞の過増殖に果たす役割
  • Author(s): 2. 福嶋俊明，吉原英人，古田遥佳，伯野史彦，千田和広，佐伯泰，田中啓二，伊藤昭博，田稔，中津祐介，鎌田英明，高橋伸一郎，浅野知一郎
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] TNFに応答したRIP1/RIP3複合体形成における活性酸素種(ROS)の関与と細胞の生と死の制御
  • Author(s): 金本麻裕, 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] プロリン異性化酵素Pin1による新規AMPK 機能制御機構の解明
  • Author(s): 中津祐介，岩下未咲，松永泰花，福嶋俊明，迫田秀之，櫛山 暁史，鎌田英明，内田隆史，高橋伸一郎，浅野知一郎
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] 非アルコール性脂肪肝炎発症におけるLUBAC の形成の解析
  • Author(s): 松永泰花，中津祐介，福嶋俊明，大久保博史，迫田秀之，土谷 佳弘，鎌田英明，徳永 文稔，岩井 一宏，浅野知一郎
  • Organizer: 第36回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 神戸
• [Presentation] ストレス応答による核内IKKβを介したNF-κB活性化と細胞死
  • Author(s): 土谷佳弘, 金本麻裕, 浅野知一郎, 鎌田 英明
  • Organizer: 第86回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] 腫瘍壊死因子(TNF)に応答したネクロプトーシス誘導キナーゼRIP-3の細胞外分泌による細胞死の制御
  • Author(s): 金本麻裕, 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第86回日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 横浜
• [Presentation] TNFに連関したシグナル系のレドックス制御と細胞死
  • Author(s): 鎌田英明
  • Organizer: 日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Invited
• [Presentation] IKKβの脱リン酸化反応における転写因子RelAの関与
  • Author(s): 土谷佳弘, 金本麻裕, 菅野雅元, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] 腫瘍壊死因子(TNFα)に応答した細胞死とRIP1とRIP3の発現変化
  • Author(s): 12. 金本麻裕, 土谷佳弘, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 福岡
• [Presentation] Stress-induced NF-kB activation mediated by the nuclear IKK and cell death
  • Author(s): 土谷佳弘, 金本麻裕, 菅野雅元, 浅野知一郎, 鎌田英明
  • Organizer: 第35回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 福岡