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2014 Fiscal Year Annual Research Report

ブロック共重合体の精密設計に基づく全身投与型siRNAデリバリーシステムの創製

Research Project

Project/Area Number 23390009
Research InstitutionTokyo Institute of Technology

Principal Investigator

西山 伸宏  東京工業大学, 資源化学研究所, 教授 (10372385)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宮田 完二郎  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50436523)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2015-03-31
KeywordssiRNA / DDS / ブロック共重合体 / ポリエチレングリコール(PEG) / ポリ(L-リジン)(PLL)
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、poly(ethylene glycol)-poly(L-lysine) (PEG-PLL)ブロック共重合体とsiRNAによって形成される一分子siRNAキャリアを構築し、腎疾患、がんなどの疾患治療に展開することを目指している。最終年度となる本年度は、in vivo応用のための構造最適化を行った一分子siRNAキャリアが固形がんに効果的に集積し、均質な腫瘍内分布を示すことを、蛍光標識siRNAを用いた実験により明らかにした。前年度に確認されたsiRNAのデリバリーに基づく抗腫瘍効果が標的遺伝子(Plk-1, VEGF)のノックダウンに基づくことを確認した。一方、一分子siRNAキャリアの腎疾患治療への展開に関しては、腎障害合併高血圧モデルに対して、チロシン水素化酵素(TH)標的siRNAを一分子siRNAキャリアにより投与した結果、メサンギウム領域のTH発現が有意に減少し、糸球体病変の改善と尿蛋白、尿アルブミンの抑制が確認された。最後に、環状RGDペプチドを導入した一分子siRNAキャリアについては、ブロック共重合体が動的な交換反応を示すことが示唆された為に、前年度よりリガンド-PEG-siRNAの開発に取り組んでおり、現在までに順調に進捗している。以上のように、本研究では、siRNAキャリアのがんと腎疾患の動物モデルの治療における有用性を実証し、当初目標をほぼ達成することができた。一分子siRNAキャリアは、他のキャリアシステムと比較して、(i)明確な構造と製造容易性、(ii)優れた血中滞留性、(iii)標的組織への特異性、(iv)優れた組織浸透性等の様々な利点を有しており、今後は実用化を目指した研究を展開していく予定である。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (21 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 6 results) Book (4 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Antibody fragment-conjugated polymeric micelles incorporating platinum drugs for targeted therapy of pancreatic cancer2015

    • Author(s)
      J. -Y. Ahn, Y. Miura, N. Yamada, T. Chida, X. Liu, A. Kim, R. Sato, R. Tsumura, Y. Koga, M. Yasunaga, N. Nishiyama, Y. Matsumura, H. Cabral, K. Kataoka
    • Journal Title

      Biomaterials

      Volume: 39 Pages: 23-30

    • DOI

      10.1016/j.biomaterials.2014.10.069

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Precise engineering of siRNA delivery vehicles to tumors using polyion complexes and gold nanoparticles2014

    • Author(s)
      H. -J. Kim, H. Takemoto, Y. Yi, M. Zheng, Y. Maeda, H. Chaya, K. Hayashi, P. Mi, F. Pittella, R. J. Christie, K. Toh, Y. Matsumoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
    • Journal Title

      ACS Nano

      Volume: 8 Pages: 8979-8991

    • DOI

      10.1021/nn502125h

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Polymeric micelles loaded with platinum anticancer drugs target preangiogenic micrometastatic niches associated with inflammation2014

    • Author(s)
      H. Wu, H. Cabral, K. Toh, P. Mi, Y.-C. Chen, Y. Matsumoto, N. Yamada, X. Liu, H. Kinoh, Y. Miura, M. R. Kano, H. Nishihara, N. Nishiyama, K. Kataoka
    • Journal Title

      J. Control. Release

      Volume: 189 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2014.06.018

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Modulated protonation of side chain aminoethylene repeats in N-substituted polyaspartamides promotes mRNA transfection2014

    • Author(s)
      H. Uchida, K. Itaka, T. Nomoto, T. ishii, T. Suma, M. Ikegami, K. Miyata, M. Oba, N. Nishiyama, K. Kataoka
    • Journal Title

      J. Am. Chem. Soc.

      Volume: 136 Pages: 12396-12405

    • DOI

      10.1021/ja506194z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Actively-targeted polyion complex micelles stabilized by cholesterol and disulfide cross-linking for systemic delivery of siRNA to solid tumors2014

    • Author(s)
      Y. Oe, R. J. Christie, M. Naito, S. A. Low, S. Fukushima, K. Toh, Y. Miura, Y. Matsumoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
    • Journal Title

      Biomaterials

      Volume: 35 Pages: 7887-7895

    • DOI

      10.1016/j.biomaterials.2014.05.041

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fine-tuning of charge-conversion polymer structure for efficient endosomal escape of siRNA-loaded calcium phosphate hybrid micelles2014

    • Author(s)
      Y. Maeda, F. Pittella, T. Nomoto, H. Takemoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
    • Journal Title

      Macromol. Rapid Commun.

      Volume: 35 Pages: 1211-1215

    • DOI

      10.1002/marc.201400049

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] siRNA delivery from triblock copolymer micelles with spatially-ordered compartments of PEG shell, siRNA-loaded intermediate layer, and hydrophobic core2014

    • Author(s)
      H. -J. Kim, K. Miyata, T. Nomoto, M. Zheng, A. Kim, X. Liu, H. Cabral, R. J. Christie, N. Nishiyama, K. Kataoka
    • Journal Title

      Biomaterials

      Volume: 35 Pages: 4548-4556

    • DOI

      10.1016/j.biomaterials.2014.02.016

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Three-layered polyplex micelle as a multifunctional nanocarrier platform for light-induced systemic gene transfer2014

    • Author(s)
      T. Nomoto, S. Fukushima, M. Kumagai, K. Machitani, Arnida, Y. Matsumoto, M. Oba, K. Miyata, K. Osada, N. Nishiyama, K. Kataoka
    • Journal Title

      Nature Commun.

      Volume: 5 Pages: 3545

    • DOI

      10.1038/ncomms4545

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Systemic siRNA delivery to a spontaneous pancreatic tumor model in transgenic mice by PEGylated calcium phosphate hybrid micelles2014

    • Author(s)
      F. Pittella, H. Cabral, Y. Maeda, P. Mi, S. Watanabe, H. Takemoto, H. -J. Kim, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
    • Journal Title

      J. Control. Release

      Volume: 178 Pages: 18-24

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2014.01.008

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Multifunctional polyion complex micelle featuring enhanced stability, targetability, and endosome escapability for systemic siRNA delivery to subcutaneous model of lung cancer2014

    • Author(s)
      H. -J. Kim, T. Ishii, M. Zheng, S. Watanabe, K. Toh, Y. Matsumoto, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
    • Journal Title

      Drug Deliv. Transl. Res.

      Volume: 4 Pages: 50-60

    • DOI

      10.1007/s13346-013-0175-6

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 生体イメージングを活用したナノDDS設計2014

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Organizer
      疾患克服を目指したケミカルバイオフォトニクス技術 第87回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      京都国際会館, 京都市, 京都府
    • Year and Date
      2014-10-17 – 2014-10-17
    • Invited
  • [Presentation] 高分子ミセル型ナノ医薬品の研究開発2014

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Organizer
      新製剤技術とエンジニアリングを考える会 第12回技術講演会
    • Place of Presentation
      京都国際会館, 京都市, 京都府
    • Year and Date
      2014-07-16 – 2014-07-16
    • Invited
  • [Presentation] Biological functionalities of polymeric micelle systems for targeting cancer2014

    • Author(s)
      N. Nishiyama
    • Organizer
      The European Summit for Clinical Nanomedicine 2014 (6th CLINAM 2014)
    • Place of Presentation
      Congress Center Basel, Basel, Switzerland
    • Year and Date
      2014-06-23 – 2014-06-23
    • Invited
  • [Presentation] 高分子ナノテクノロジーを基盤とするナノ医薬品の開発2014

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Organizer
      第10回つくばがん遺伝子治療研究会
    • Place of Presentation
      ステーションコンファレンス東京, 東京
    • Year and Date
      2014-06-20 – 2014-06-20
    • Invited
  • [Presentation] がんの診断・治療のための高分子ミセル型DDSの開発2014

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東北ブロック第4回学術大会
    • Place of Presentation
      仙台国際センター, 仙台市, 宮城県
    • Year and Date
      2014-05-31 – 2014-05-31
    • Invited
  • [Presentation] Development of supramolecular nanocarriers for cancer diagnosis and therapy2014

    • Author(s)
      N. Nishiyama
    • Organizer
      Emerging Biomaterials 2014
    • Place of Presentation
      KAIST Institute, Seoul, Korea
    • Year and Date
      2014-05-23 – 2014-05-23
    • Invited
  • [Book] ナノメディシン-副作用のない理想的な医薬品の実現に向けて2015

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Total Pages
      4(42-45)
    • Publisher
      現代化学 東京化学同人
  • [Book] ナノメディシンによる革新的医薬品の実現に向けて2014

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Total Pages
      2(16-17)
    • Publisher
      BIO Clinica 北隆館/ニューサイエンス社
  • [Book] 高分子ナノテクノロジーを利用したナノメディシンの開発2014

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Total Pages
      6(2035-2040)
    • Publisher
      最新医学 最新医学社
  • [Book] 高分子ナノパーティクルを用いたDDSの展開2014

    • Author(s)
      西山伸宏
    • Total Pages
      5(67-71)
    • Publisher
      医薬ジャーナル 医薬ジャーナル社
  • [Remarks] 東京工業大学 資源化学研究所 西山研究室ホームページ

    • URL

      http://www.res.titech.ac.jp

URL: 

Published: 2016-06-10  

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