2013 Fiscal Year Annual Research Report
薬物代謝の連鎖 ～ＣＹＰ分子種の協同と競合による薬物代謝の網羅的解析～
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23390011
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
宇野 公之 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00183020)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青山 浩 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (60291910)
山下 沢 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 招へい准教授 (70398246)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2014-03-31
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| Keywords | 薬物代謝 |
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| Research Abstract |
シトクロムP450（CYP）は薬物代謝の中心的役割を演じる重要な酵素であり、５種のヒト肝CYPによって市販薬物の90%以上が代謝される。CYPは本来膜タンパク質であるが、申請者は活性を保持したまま可溶性タンパク質として５種のCYPすべてを大量発現させることに成功し、薬物代謝機構を詳細に検討するための研究基盤を確立している。そこで本研究は、５種のCYPが共存することによって薬物代謝がどのように変化するかを調べ、CYP同士の協同と競合の機構について明らかにする。
25年度は、治療域が狭く臨床での使用に注意を要するいくつかの薬物の代謝に関わるCYP2C9と2C19を中心に、各種薬物との結合性について調べた。代表的な基質であるジクロフェナクやフルルビプロフェンを用いて検討した結果、これらの酸性薬物はCYP2C9に高い親和性を持つことがわかった。一方、アミトリプチリンやランソプラゾールのような塩基性薬物はCYP2C19に高い親和性を示した。
これら２種のCYPはアミノ酸レベルで90%以上のホモロジーを示し、立体構造もほぼ同じである。にもかかわらずこのような薬物選択性が現れる原因を探るため、両者の変異体を作製した。CYP2C9は72位と241位に塩基性アミノ酸であるLysを持つのに対し、CYP2C19は酸性アミノ酸であるGluを持つ。これらが薬物の選択性にかかわるか調べた結果、2C9ではLys241をGluに置換すると酸性薬物の親和性が大きく低下したのに対し、2C19ではGlu72をLysに置換すると塩基性薬物の親和性が低下した。このことから、2C9と2C19はほぼ同じ立体構造を持つものの、薬物の認識に関わるアミノ酸残基が大きく異なることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Effect of Cytochrome P450 2C19 and 2C9 Amino Acid Residues 72 and 241 on Metabolism of Tricyclic Antidepressant Drugs2014
Author(s)
Tamer Zekry Attia, Taku Yamashita, Mohamed Abdelkhalek Hammad, Akinori Hayasaki, Takumi Sato, Masayoshi Miyamoto, Yuki Yasuhara, Takashi Nakamura, Yusuke Kagawa, Hirofumi Tsujino, Mahmoud Ahmed Omar, Osama Hassan Abdelmageed, Sayed Mohamed Derayea, Tadayuki Uno
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Journal Title
Chem. Pharm. Bull
Volume: 62巻
Pages: 176-181
DOI
Peer Reviewed
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