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2014 Fiscal Year Annual Research Report

概日時計の発生メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 23390051
Research InstitutionKyoto Prefectural University of Medicine

Principal Investigator

八木田 和弘  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90324920)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2015-03-31
Keywords概日リズム / ES細胞 / 発生 / 幹細胞 / 分化誘導
Outline of Annual Research Achievements

概日リズム(サーカディアンリズム)はほとんどの生物に認められる普遍的な生命現象である。概日リズムは一生にわたって24時間周期のリズムを刻み続けるが、最初から明瞭なリズムを刻んでいる訳ではなく、発生期を通して概日時計が形成されることが示唆されていた。しかし、発生・発達期の概日時計の性質がどのように変化するかについては、現在まで体系的な研究は少なく、概日時計の発生メカニズムは明らかにされていない。本研究では、発生過程に着目し概日時計がどのように形成されていくのかを分子レベルで検討した。
哺乳類概日時計の発生における最大の特徴は、発生過程において時計遺伝子振動が徐々に出現してくることである。我々は、ES細胞の分化誘導系を用いたin vitro モデルやマウス胎仔細胞における概日時計の発生過程において、これが「単一細胞レベル」でも認められる現象であることを明らかにし (Yagitaら,PNAS,2010; Inadaら,FEBS Lett, 2014)、さらに細胞分化に伴う概日時計の発生メカニズムについて解析を進めてきた。細胞分化の制御に関わるDNAメチル化酵素Dnmt1, 3a, 3bの欠損ES細胞などを用いた概日時計発生に関わる因子の網羅的探索により、現在484の遺伝子を候補因子として同定していた。 これらの候補遺伝子の一つであるImportin-α2 (Kpna2)の過剰発現によって、必須の時計タンパク質であるPER1およびPER2の核内移行が阻害され、細胞質への異常蓄積が生ずることで分化に伴う概日時計の発生を障害することを見いだした(Umemuraら, PNAS, 2014)。これらの結果から、細胞分化と概日時計の発生は不可分の生命現象であることが示唆された。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (14 results)

All 2015 2014

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (11 results) (of which Invited: 11 results)

  • [Journal Article] Parathyroid hormone resets the cartilage circadian clock of the organ-cultured murine femur.2015

    • Author(s)
      Okubo N, Fujiwara H, Minami Y, Kunimoto T, Hosokawa T, Umemura Y, Inokawa H, Asada M, Oda R, Kubo T, Yagita K.
    • Journal Title

      Acta Orthopedica

      Volume: 13 Pages: 1-5

    • DOI

      10.3109/17453674.2015.1029393

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Transcriptional Program of Kpna2 /Importin-α2 Regulates Cellular Differentiation-Coupled Circadian Clock Development in Mammalian Cells.2014

    • Author(s)
      Umemura Y, Koike N, Matsumoto T, Yoo S-H, Zhen C, Yasuhara N, Takahashi JS, Yagita K.
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci USA

      Volume: 111 Pages: E5039-5048

    • DOI

      10.1073/pnas.1419272111

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Cell and Tissue-autonomous development of the circadian clock in mouse embryos.2014

    • Author(s)
      Inada Y, Uchida H, Umemura Y, Nakamura W, Sakai T, Koike N, Yagita K.
    • Journal Title

      FEBS Lett

      Volume: 588 Pages: 459-465

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2013.12.007

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Epigenetic and Molecular mechanisms suppressing circadian clock in pluripotent stem cells.2015

    • Author(s)
      Yagita K.
    • Organizer
      4th International Symposium on Molecular Clock 2015
    • Place of Presentation
      Kyoto
    • Year and Date
      2015-03-27
    • Invited
  • [Presentation] 概日時計の発生から細胞を考える.2014

    • Author(s)
      八木田和弘
    • Organizer
      細胞センサーの分子機構・相互関連・ネットワーク研究会
    • Place of Presentation
      岡崎
    • Year and Date
      2014-12-04
    • Invited
  • [Presentation] 革新的技術による哺乳類概日時計の統合的理解.2014

    • Author(s)
      八木田和弘
    • Organizer
      第21回日本時間生物学会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2014-11-08
    • Invited
  • [Presentation] 生殖と発生の時間生物学.2014

    • Author(s)
      八木田和弘
    • Organizer
      第67回日本自律神経学会総会
    • Place of Presentation
      さいたま
    • Year and Date
      2014-10-30
    • Invited
  • [Presentation] Cellular Differentiation and Circadian Clock in Mammalian Cells.2014

    • Author(s)
      Yagita K.
    • Organizer
      Fujihara Seminar 2014
    • Place of Presentation
      Izu
    • Year and Date
      2014-09-25
    • Invited
  • [Presentation] 生殖の時間生物学.2014

    • Author(s)
      八木田和弘
    • Organizer
      第17回日本IVF学会学術集会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-09-13
    • Invited
  • [Presentation] Effect of MeCP2 on Molecular Clock Development in the SCN.2014

    • Author(s)
      八木田和弘
    • Organizer
      第37回日本神経科学会大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-09-12
    • Invited
  • [Presentation] 生殖と概日リズム.2014

    • Author(s)
      八木田和弘
    • Organizer
      第43回日本女性心身医学会学術集会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-08-10
    • Invited
  • [Presentation] Molecular Mechanisms of Circadian clock development in mammalian cells.2014

    • Author(s)
      Yagita K.
    • Organizer
      The 30th Anniversary of Sapporo Symposium on Biological Rhythms
    • Place of Presentation
      Sapporo
    • Year and Date
      2014-07-26
    • Invited
  • [Presentation] 体内時計の分子機構.2014

    • Author(s)
      八木田和弘
    • Organizer
      第14回日本抗加齢医学会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2014-06-06
    • Invited
  • [Presentation] 細胞分化に伴う体内時計発生メカニズム.2014

    • Author(s)
      八木田和弘
    • Organizer
      京都大学再生医科学研究所公開シンポジウム
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2014-05-13
    • Invited

URL: 

Published: 2016-06-10  

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